Niska dawka (12 Gy) TSEBT+Vorinostat kontra Niska dawka TSEBT Monoterapia w ziarniniaku grzybiastym

Worinostat jest inhibitorem deacetylazy histonowej (HDAC), który został zatwierdzony przez FDA do leczenia ziarniniaka grzybiastego (MF), i który w badaniach przedklinicznych wykazał działanie uczulające na promieniowanie. Leczenie różnych linii komórkowych [glejak wielopostaciowy (GBM), niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC), czerniak] wykazało, że wstępne leczenie worinostatem miało znaczący wpływ na zabijanie przez promieniowanie. Uważa się, że efekt ten jest wtórny do wielu mechanizmów, które mogą obejmować antyproliferacyjne hamowanie wzrostu i wpływ na naprawę DNA po ekspozycji na promieniowanie. Inhibitor deacetylazy histonowej, taki jak worinostat, może działać jako radiosensybilizator poprzez modulowanie ekspresji jedno- i dwuniciowych białek naprawczych DNA, takich jak KU67, KU86, H2AX i Rad50. Te białka naprawy DNA są enzymami, które naprawiają uszkodzenia wywołane promieniowaniem. Uważa się, że spadek tych enzymów naprawczych DNA jest kluczowym mechanizmem uczulenia. Uważa się, że regulacja w dół kilku kluczowych białek zaangażowanych w szlak łączenia niehomologicznych końców generuje blokadę punktu kontrolnego G2/M. Worinostat może również powodować tworzenie się „otwartej chromatyny”, zwiększając efekt uszkodzenia DNA przez promieniowanie. Przykładem może być odkrycie, że zachodzi przedłużona fosforylacja H2AX i tworzenie się ognisk H2AX. Uważa się, że mechanizm powodujący to wydłużenie ognisk H2AX przyczynia się do niszczącego, a tym samym zabójczego efektu promieniowania.

W kluczowym badaniu fazy 2 dotyczącym worinostatu ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł prawie 30%. Mediana czasu do progresji wyniosła ogółem 4,9 miesiąca i 9,8 miesiąca w przypadku pacjentów z MF w stopniu IIB lub wyższym. Uważa się, że poprzez hiperacetylację zarówno białek histonowych, jak i niehistonowych, worinostat wywiera działanie przeciwnowotworowe poprzez kilka mechanizmów, w tym zatrzymanie cyklu komórkowego, indukcję apoptozy, wytwarzanie reaktywnych form tlenu, różnicowanie komórek i hamowanie angiogenezy. Co ważne, wiele badań przedklinicznych donosiło o potencjale worinostatu w zwiększaniu radiowrażliwości kilku różnych ludzkich linii komórek nowotworowych. Racjonalne uzasadnienie badania klinicznego oceniającego połączenie worinostatu i TSEBT wynika nie tylko z leżącego u ich podstaw mechanizmu potencjalnej synergii, jak sugerowano we wcześniejszych badaniach in vitro, ale także z ogólnej korzyści terapeutycznej wynikającej z ich nienakładających się toksyczności.

Najnowsze wyniki badania I fazy ze zwiększaniem dawki, łączącego paliatywną radioterapię miednicy (30 Gy we frakcjach po 3 Gy przez 2 tygodnie) i worinostat u uczestników badania z potwierdzonym histologicznie rakiem przewodu pokarmowego w obrębie miednicy. Szesnastu uczestników zostało włączonych do kohort o wzrastającej dawce worinostatu (100 mg, 200 mg, 300 mg i 400 mg dziennie). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były stopień 1 i 2, wśród których najczęściej występowały zmęczenie i zdarzenia żołądkowo-jelitowe. Zdarzenia niepożądane 3. stopnia obejmowały zmęczenie (n = 5), hiponatremię (n = 1), hipokaliemię (n = 1) i wysypkę trądzikopodobną (n = 1). Spośród nich zdarzenia stopnia 3. związane z leczeniem [tj. toksyczność ograniczająca dawkę (DLT)] zaobserwowano u 1 z 6 uczestników otrzymujących worinostat w dawce 300 mg na dobę (zmęczenie i jadłowstręt) oraz u 2 z 6 uczestników otrzymujących dawkę 400 mg na dobę. W rezultacie maksymalna tolerowana dawka worinostatu w skojarzeniu z radioterapią paliatywną została określona na 300 mg na dobę. W badaniu stwierdzono, że worinostat można bezpiecznie łączyć z krótkoterminową radioterapią paliatywną. Należy zauważyć, że zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniu skojarzonym pokrywają się z profilem toksyczności worinostatu wymienionym w ulotce dołączonej do opakowania.

Anegdotyczne doświadczenie u pacjenta, u którego standardowy kurs TSEBT zakończył się niepowodzeniem, jest istotne i zostało opisane tutaj. U tego pacjenta zmiany skórne postępowały w kierunku drugiej połowy przebiegu TSEBT, dlatego też worinostat został rozpoczęty i nałożył się na TSEBT w ciągu ostatnich 2 tygodni. Pacjent dobrze tolerował połączenie bez pogorszenia reakcji skórnych, a zmiany skórne całkowicie ustąpiły. Po rocznej obserwacji jego skóra jest nadal w całkowitej remisji. Inny pacjent otrzymał kombinację romidepsyny, innego inhibitora (HDAC) i małej dawki (12 Gy) TSEBT. Miał CR po dodaniu TSEBT, podczas gdy jego zmiany skórne były stabilne na samej romidepsynie.

Na podstawie przedklinicznych, wczesnych danych klinicznych i niepotwierdzonych doświadczeń przewiduje się, że worinostat w skojarzeniu z TSEBT może być podawany bezpiecznie i będzie tolerowany przez uczestników z MF. Ponadto, w uznanych granicach badania klinicznego fazy 1-2, badanie to może zapewnić ocenę przeciwnowotworowej aktywności worinostatu w połączeniu z TSEBT u uczestników z MF, a tym samym pozwolić nam ocenić potencjał zwiększania promieniowania przez worinostat.

To wieloośrodkowe badanie fazy 1-2, randomizowane, 2-ramienne, badające skuteczność samego TSEBT 12 Gy w porównaniu z TSEBT 12 Gy + worinostatem. Do tego badania wybrano 12 Gy, ponieważ jest ono skuteczne jako środek szybko usuwający nadmiar (z całkowitym odsetkiem odpowiedzi wynoszącym blisko 100% w badaniu retrospektywnym i trwającym badaniu klinicznym) i można je wygodnie podawać przez 3 tygodnie. Ze względu na zmniejszone kliniczne wskaźniki CR związane z dawkami TSEBT < 30 Gy, sugeruje się, że połączenie TSEBT 12 Gy z worinostatem doprowadzi do znacznie wyższych wskaźników całkowitej odpowiedzi (CR), dłuższego czasu do progresji (TTP) i poprawy jakości życia w porównaniu z samym TSEBT 12 Gy. Na podstawie badania retrospektywnego i wstępnych doświadczeń z trwającego badania 12 Gy TSEBT wysunięto hipotezę, że dawka 12 Gy jest odpowiednią dawką do osiągnięcia klinicznie znaczących wyników oraz że worinostat może zwiększyć swoją skuteczność kliniczną przy jednoczesnej minimalizacji toksyczności związanej z promieniowaniem ze względu na skrócenie czas trwania leczenia.

Uczestnicy są podzieleni według etapu MF w następujący sposób.

• Etap IB: około 10% zajęcie skóry, do 1000/mm3 komórek klon+ Sezary we krwi.
• Stadium IIA: Do 10% zajęcia skóry, do 1000/mm3 komórek klon+ Sezary we krwi i klinicznie nieprawidłowe obwodowe węzły chłonne.
• Stadium IIB: jeden lub więcej guzów o średnicy 1 cm, z liczbą komórek klon+ Sezary do 1000/mm3 we krwi i klinicznie nieprawidłowymi obwodowymi węzłami chłonnymi.
• Stadium IIIB: Rumień skóry >80% powierzchni ciała, do 1000/mm3 komórek klon+ Sezary'ego we krwi i klinicznie nieprawidłowe obwodowe węzły chłonne.

Aby uzyskać szczegółowe informacje na temat stopniowania, patrz Literatura: Olsen E, et al. Krew. 2007;110:1713-1722. PMID: 17540844