Niedrigdosiertes (12 Gy) TSEBT+Vorinostat im Vergleich zu niedrigdosierter TSEBT-Monotherapie bei Mycosis Fungoides

Vorinostat ist ein Histon-Deacetylase-Inhibitor (HDAC), der von der FDA für die Behandlung von Mycosis fungoides (MF) zugelassen ist und sich in präklinischen Studien als Strahlensensibilisator als strahlensensibilisierend erwiesen hat. Die Behandlung verschiedener Zelllinien [Glioblastoma multiforme (GBM), nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), Melanom] hat gezeigt, dass eine Vorbehandlung mit Vorinostat eine signifikante Wirkung auf die Strahlentötung hatte. Es wird angenommen, dass dieser Effekt sekundär zu mehreren Mechanismen ist, die eine Hemmung des antiproliferativen Wachstums und Auswirkungen auf die DNA-Reparatur nach Bestrahlung beinhalten können. Ein Histon-Deacetylase-Inhibitor wie Vorinostat kann als Radiosensibilisator wirken, indem er die Expression von einzel- und doppelsträngigen DNA-Reparaturproteinen wie KU67, KU86, H2AX und Rad50 moduliert. Diese DNA-Reparaturproteine ​​sind Enzyme, die strahleninduzierte Schäden reparieren. Es wird angenommen, dass die Abnahme dieser DNA-Reparaturenzyme der Schlüsselmechanismus der Sensibilisierung ist. Es wird angenommen, dass die Herunterregulierung mehrerer Schlüsselproteine, die am nichthomologen Endverbindungsweg beteiligt sind, eine G2/M-Checkpoint-Blockade erzeugt. Vorinostat kann auch eine „offene Chromatin“-Struktur verursachen, die die Wirkung von Strahlenschäden auf die DNA verstärkt. Dies wird durch den Befund veranschaulicht, dass es eine verlängerte H2AX-Phosphorylierung und H2AX-Herdbildung gibt. Es wird angenommen, dass der Mechanismus, der diese Verlängerung von H2AX-Herden hervorruft, zur Schädigung und damit zum Abtöten der Strahlung beiträgt.

In der zulassungsrelevanten Phase-2-Studie mit Vorinostat wurde eine Gesamtansprechrate von fast 30 % gemeldet. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug insgesamt 4,9 Monate und 9,8 Monate für Patienten im MF-Stadium IIB oder höher. Durch Hyperacetylierung von sowohl Histon- als auch Nicht-Histon-Proteinen übt Vorinostat seine Antitumoraktivität über mehrere Mechanismen aus, darunter Zellzyklusstillstand, Induktion von Apoptose, Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, Zelldifferenzierung und Angiogenese-Hemmung. Wichtig ist, dass eine Reihe vorklinischer Studien über das Potenzial von Vorinostat zur Erhöhung der Strahlenempfindlichkeit mehrerer verschiedener menschlicher Tumorzelllinien berichtet haben. Die Begründung für eine klinische Studie zur Untersuchung der Kombination von Vorinostat und TSEBT ergibt sich nicht nur aus ihrem zugrunde liegenden Mechanismus für potenzielle Synergien, wie aus früheren In-vitro-Studien hervorgeht, sondern auch aus dem allgemeinen therapeutischen Vorteil, der sich aus ihren nicht überlappenden Toxizitäten ergibt.

Jüngste Ergebnisse aus einer Dosiseskalationsstudie der Phase 1, in der palliative Beckenbestrahlung (30 Gy in 3-Gy-Fraktionen über 2 Wochen) und Vorinostat bei Studienteilnehmern mit histologisch bestätigtem intrapelvinem Magen-Darm-Karzinom kombiniert wurden. Sechzehn Teilnehmer wurden in Kohorten mit eskalierender Vorinostat-Dosis (100 mg, 200 mg, 300 mg und 400 mg täglich) aufgenommen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Grad 1 und 2, unter denen Müdigkeit und gastrointestinale Ereignisse am häufigsten auftraten. Zu den unerwünschten Ereignissen 3. Grades gehörten Müdigkeit (n = 5), Hyponatriämie (n = 1), Hypokaliämie (n = 1) und akneähnlicher Hautausschlag (n = 1). Von diesen wurden behandlungsbedingte Ereignisse 3. Grades [d. h. dosislimitierende Toxizitäten (DLT)] bei 1 von 6 Teilnehmern unter Vorinostat 300 mg täglich (Müdigkeit und Anorexie) und bei 2 von 6 Teilnehmern unter der 400-mg-Tagesdosis beobachtet. Als Ergebnis wurde die maximal tolerierte Dosis von Vorinostat in Kombination mit palliativer Strahlentherapie auf 300 mg täglich festgelegt. Die Studie kam zu dem Schluss, dass Vorinostat sicher mit einer kurzfristigen palliativen Strahlentherapie kombiniert werden kann. Es ist zu beachten, dass sich die in der Kombinationsstudie beobachteten Nebenwirkungen mit dem in der Packungsbeilage aufgeführten Toxizitätsprofil von Vorinostat überschneiden.

Anekdotische Erfahrungen bei einem Patienten, bei dem die Standardbehandlung von TSEBT fehlschlug, sind relevant und werden hier beschrieben. Die Hautläsionen dieses Patienten schritten gegen die zweite Hälfte seines TSEBT-Kurses fort, daher wurde Vorinostat begonnen und in den letzten 2 Wochen mit TSEBT überlappt. Der Patient verträgt die Kombination gut ohne sich verschlechternde Hautreaktionen und seine Hautläsionen verschwinden vollständig. Nach einem Jahr Follow-up ist seine Haut immer noch in vollständiger Remission. Ein anderer Patient erhielt eine Kombination aus Romidepsin, einem anderen (HDAC)-Hemmer und niedrig dosiertem (12 Gy) TSEBT. Er hatte CR nach der Zugabe von TSEBT, während seine Hautläsionen unter Romidepsin allein stabil waren.

Basierend auf präklinischen, frühen klinischen Daten und anekdotischen Erfahrungen wird erwartet, dass Vorinostat in Kombination mit TSEBT sicher verabreicht werden kann und von Teilnehmern mit MF vertragen wird. Darüber hinaus kann diese Studie innerhalb der anerkannten Grenzen einer klinischen Phase-1-2-Studie eine Bewertung der Antitumoraktivität von Vorinostat in Kombination mit TSEBT bei Teilnehmern mit MF liefern und uns somit ermöglichen, das strahlungssteigernde Potenzial von zu bewerten Vorinostat.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, zweiarmige Phase-1-2-Studie, die die Wirksamkeit von TSEBT 12 Gy allein im Vergleich zu TSEBT 12 Gy + Vorinostat untersucht. 12 Gy wurde für diese Studie ausgewählt, weil es als schnelles Mittel zur Volumenreduzierung wirksam ist (mit Gesamtansprechraten von nahezu 100 % in der retrospektiven Studie und der laufenden klinischen Studie) und bequem über 3 Wochen verabreicht werden kann. Aufgrund der verringerten klinischen CR-Raten im Zusammenhang mit TSEBT-Dosen < 30 Gy wird vorgeschlagen, dass die Kombination von TSEBT 12 Gy mit Vorinostat zu signifikant höheren CR-Raten (Complete Response), einer längeren Zeit bis zur Progression (TTP) und einer verbesserten Qualität führt des Lebens im Vergleich zu TSEBT 12 Gy allein. Basierend auf der retrospektiven Studie und den vorläufigen Erfahrungen in der laufenden 12-Gy-TSEBT-Studie wird die Hypothese aufgestellt, dass 12 Gy eine angemessene Dosis ist, um klinisch bedeutsame Ergebnisse zu erzielen, und dass Vorinostat seine klinische Wirksamkeit verbessern und gleichzeitig die strahlenassoziierten Toxizitäten aufgrund der Verkürzung minimieren kann Behandlungsdauer.

Die Teilnehmer werden wie folgt nach MF-Stadium stratifiziert.

• Stadium IB: ~10 % Hautbeteiligung, mit bis zu 1000/mm3 Klon+ Sezary-Zellen im Blut.
• Stadium IIA: Bis zu 10 % Hautbeteiligung, mit bis zu 1000/mm3 Klon+ Sezary-Zellen im Blut und klinisch auffälligen peripheren Lymphknoten.
• Stadium IIB: Ein oder mehrere Tumore mit 1 cm Durchmesser, mit bis zu 1000 Klonen/mm3 Sezary-Zellen im Blut und klinisch abnormalen peripheren Lymphknoten.
• Stadium IIIB: Hauterythem > 80 % Körperoberfläche, mit bis zu 1000/mm3 Klon+ Sezary-Zellen im Blut und klinisch abnormalen peripheren Lymphknoten.

Für detaillierte Inszenierungsinformationen siehe Referenzen: Olsen E, et al. Blut. 2007;110:1713-1722. PMID: 17540844