TSEBT de baixa dose (12 Gy) + vorinostat versus monoterapia de baixa dose de TSEBT na micose fungóide

O vorinostat é um inibidor da histona desacetilase (HDAC) aprovado pela FDA para o tratamento de micose fungóide (MF) e demonstrou atividade como sensibilizador de radiação em estudos pré-clínicos. O tratamento de várias linhagens de células [glioblastoma multiforme (GBM), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma] mostrou que o pré-tratamento com vorinostat teve um efeito significativo na morte por radiação. Acredita-se que esse efeito seja secundário a múltiplos mecanismos que podem envolver inibição antiproliferativa do crescimento e efeitos no reparo do DNA após exposição à radiação. Um inibidor da histona desacetilase, como o vorinostat, pode atuar como um radiossensibilizador modulando a expressão de proteínas de reparo de DNA de fita simples e dupla, como KU67, KU86, H2AX e Rad50. Essas proteínas de reparo de DNA são enzimas que reparam danos induzidos por radiação. Acredita-se que a diminuição dessas enzimas de reparo do DNA seja o principal mecanismo de sensibilização. Acredita-se que a regulação negativa de várias proteínas-chave envolvidas na via de junção de extremidade não homóloga gere um bloqueio de ponto de verificação G2/M. O vorinostat também pode causar uma estrutura de "cromatina aberta", aumentando o efeito da radiação no DNA. Isso é exemplificado pela constatação de que há fosforilação H2AX prolongada e formação de focos H2AX. Acredita-se que o mecanismo que produz esse prolongamento dos focos de H2AX contribui para o dano e, portanto, mata o efeito da radiação.

No estudo principal de fase 2 do vorinostat, foi relatada uma taxa de resposta geral de quase 30%. O tempo médio de progressão foi de 4,9 meses no geral e 9,8 meses para MF estágio IIB ou respondedores superiores. Através da hiperacetilação de proteínas histonas e não histonas, o vorinostat parece exercer sua atividade antitumoral através de vários mecanismos, incluindo parada do ciclo celular, indução de apoptose, geração de espécies reativas de oxigênio, diferenciação celular e inibição da angiogênese. É importante ressaltar que vários estudos pré-clínicos relataram o potencial do vorinostat para aumentar a radiossensibilidade de várias linhagens de células tumorais humanas diferentes. A razão para a investigação da combinação de ensaio clínico de vorinostat e TSEBT não vem apenas de seu mecanismo subjacente para sinergia potencial, conforme sugerido por estudos in vitro anteriores, mas também devido à vantagem terapêutica geral derivada de suas toxicidades não sobrepostas.

Resultados recentes de um estudo de escalonamento de dose de fase 1 combinando radiação pélvica paliativa (30 Gy em frações de 3 Gy durante 2 semanas) e vorinostat em participantes do estudo com carcinoma gastrointestinal intrapélvico confirmado histologicamente. Dezesseis participantes foram inscritos em coortes de doses crescentes de vorinostat (100 mg, 200 mg, 300 mg e 400 mg diariamente). Os eventos adversos mais comuns foram de grau 1 e 2, entre os quais fadiga e eventos gastrointestinais foram os mais comuns. Os eventos adversos de grau 3 incluíram fadiga (n = 5), hiponatremia (n = 1), hipocalemia (n = 1) e erupção cutânea acneiforme (n = 1). Destes, eventos de grau 3 relacionados ao tratamento [isto é, toxicidades limitantes da dose (DLT)] foram observados em 1 de 6 participantes com vorinostat 300 mg por dia (fadiga e anorexia) e em 2 de 6 participantes com a dose diária de 400 mg. Como resultado, a dose máxima tolerada de vorinostat em combinação com radioterapia paliativa foi determinada em 300 mg por dia. O estudo concluiu que o vorinostat pode ser combinado com segurança com radioterapia paliativa de curto prazo. Deve-se notar que os eventos adversos observados no estudo de combinação se sobrepõem ao perfil de toxicidade do vorinostat listado na bula.

A experiência anedótica em um paciente que estava falhando no curso padrão de TSEBT é relevante e é descrita aqui. As lesões cutâneas deste paciente estavam progredindo na segunda metade de seu curso de TSEBT, portanto, o vorinostat foi iniciado e sobreposto ao TSEBT nas últimas 2 semanas. O paciente tolerou bem a combinação sem qualquer piora das reações cutâneas e suas lesões cutâneas desapareceram completamente. Após um ano de acompanhamento, sua pele ainda está em remissão completa. Outro paciente recebeu uma combinação de romidepsina, outro inibidor (HDAC) e TSEBT de baixa dose (12 Gy). Ele teve CR após a adição de TSEBT, enquanto suas lesões cutâneas eram estáveis ​​apenas com romidepsina.

Com base em dados clínicos iniciais e pré-clínicos e na experiência anedótica, prevê-se que o vorinostat em combinação com TSEBT possa ser administrado com segurança e seja tolerado em participantes com MF. Além disso, dentro dos limites reconhecidos de um ensaio clínico de fase 1-2, este estudo pode fornecer uma avaliação da atividade antitumoral do vorinostat em combinação com TSEBT em participantes com MF e, assim, permitir-nos avaliar o potencial de aumento da radiação de vorinostat.

Este estudo é uma fase multicêntrica 1-2, randomizada, de 2 braços explorando a eficácia de TSEBT 12 Gy sozinho vs TSEBT 12 Gy + vorinostat. 12 Gy foi selecionado para este estudo porque é eficaz como um agente de citorredução rápida (com taxas de resposta geral de quase 100% no estudo retrospectivo e no ensaio clínico em andamento) e pode ser administrado convenientemente por 3 semanas. Devido à diminuição das taxas clínicas de CR associadas a doses de TSEBT < 30 Gy, propõe-se que a combinação de TSEBT 12 Gy com vorinostat levará a taxas de resposta completa (CR) significativamente mais altas, tempo de progressão (TTP) mais longo e melhor qualidade de vida em comparação com TSEBT 12 Gy sozinho. Com base no estudo retrospectivo e na experiência preliminar no estudo 12 Gy TSEBT em andamento, a hipótese é que 12 Gy é uma dose adequada para alcançar resultados clinicamente significativos e que o vorinostat pode aumentar sua eficácia clínica, minimizando as toxicidades associadas à radiação devido ao encurtamento duração do tratamento.

Os participantes são estratificados por estágio MF da seguinte forma.

• Estágio IB: ~10% de envolvimento da pele, com até 1000/mm3 clone+ de células de Sezary no sangue.
• Estágio IIA: Até 10% de envolvimento da pele, com até 1000/mm3 clone+ de células Sezary no sangue e linfonodos periféricos clinicamente anormais.
• Estágio IIB: Um ou mais tumores de 1 cm de diâmetro, com até 1000/mm3 clone+ células Sezary no sangue e linfonodos periféricos clinicamente anormais.
• Estágio IIIB: Eritema cutâneo >80% da superfície corporal, com até 1000/mm3 clone+ Células Sezary no sangue e linfonodos periféricos clinicamente anormais.

Para obter informações detalhadas sobre estadiamento, consulte Referências: Olsen E, et al. Sangue. 2007;110:1713-1722. PMID: 17540844