Lavdosis (12 Gy) TSEBT+Vorinostat versus lavdosis TSEBT Monoterapi i Mycosis Fungoides

Vorinostat er en histondeacetylasehæmmer (HDAC), der er FDA-godkendt til behandling af mycosis fungoides (MF), og har vist aktivitet som strålingssensibiliserende middel i prækliniske undersøgelser. Behandling af forskellige cellelinjer [glioblastoma multiforme (GBM), ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), melanom] har vist, at forbehandling med vorinostat havde en signifikant effekt på strålingsdrab. Denne effekt menes at være sekundær til flere mekanismer, der kan involvere antiproliferativ væksthæmning og virkninger på DNA-reparation efter udsættelse for stråling. En histondeacetylaseinhibitor såsom vorinostat kan fungere som en radiosensibilisator ved at modulere ekspressionen af ​​enkelt- og dobbeltstrengede DNA-reparationsproteiner såsom KU67, KU86, H2AX og Rad50. Disse DNA-reparationsproteiner er enzymer, der reparerer strålingsinduceret skade. Faldet i disse DNA-reparationsenzymer menes at være nøglemekanismen for sensibilisering. Nedregulering af flere nøgleproteiner involveret i den ikke-homologe endeforbindelsesvej menes at generere en G2/M-kontrolpunktblokade. Vorinostat kan også forårsage en "åben kromatin"-struktur, hvilket øger effekten af ​​strålingsskader på DNA. Dette er eksemplificeret ved opdagelsen af, at der er en forlænget H2AX-phosphorylering og H2AX-focidannelse. Mekanismen, der producerer denne forlængelse af H2AX foci, menes at bidrage til skaden og dermed dræbe virkningen af ​​strålingen.

I det pivotale fase 2-forsøg med vorinostat blev der rapporteret en samlet responsrate på næsten 30 %. Mediantiden til progression var 4,9 måneder samlet og 9,8 måneder for MF stadium IIB eller højere respondere. Gennem hyperacetylering af både histon- og ikke-histonproteiner føles vorinostat at udøve sin antitumoraktivitet via flere mekanismer, herunder cellecyklusstandsning, induktion af apoptose, generering af reaktive oxygenarter, celledifferentiering og angiogenesehæmning. Det er vigtigt, at en række prækliniske undersøgelser har rapporteret om vorinostats potentiale til at øge radiosensitiviteten af ​​flere forskellige humane tumorcellelinjer. Begrundelsen for kliniske forsøg, der undersøger kombinationen af ​​vorinostat og TSEBT, kommer ikke kun fra deres underliggende mekanisme for potentiel synergi, som foreslået af tidligere in vitro undersøgelser, men også på grund af generelle terapeutiske fordele afledt af deres ikke-overlappende toksicitet.

Nylige resultater fra et fase 1-dosis-eskaleringsforsøg, der kombinerer palliativ bækkenstråling (30 Gy i 3 Gy fraktioner over 2 uger) og vorinostat hos deltagere i undersøgelsen med histologisk bekræftet intrapelvic gastrointestinal carcinom. Seksten deltagere blev indskrevet i kohorter af eskalerende vorinostatdosis (100 mg, 200 mg, 300 mg og 400 mg dagligt). De mest almindelige bivirkninger var grad 1 og 2, blandt hvilke træthed og gastrointestinale hændelser var mest almindelige. Grad 3 bivirkninger inkluderede træthed (n = 5), hyponatriæmi (n = 1), hypokaliæmi (n = 1) og acneiformt udslæt (n = 1). Af disse blev behandlingsrelaterede grad 3 hændelser [dvs. dosisbegrænsende toksicitet (DLT)] observeret hos 1 ud af 6 deltagere ved vorinostat 300 mg dagligt (træthed og anoreksi) og hos 2 ud af 6 deltagere ved den daglige dosis på 400 mg. Som et resultat blev den maksimalt tolererede dosis af vorinostat i kombination med palliativ strålebehandling bestemt til at være 300 mg dagligt. Undersøgelsen konkluderede, at vorinostat sikkert kan kombineres med kortvarig palliativ strålebehandling. Det skal bemærkes, at de bivirkninger, der blev observeret i kombinationsforsøget, overlapper med vorinostats toksicitetsprofil, der er anført i indlægssedlen.

Anekdotisk erfaring hos en patient, som ikke havde et standardforløb for TSEBT, er relevant og beskrives her. Denne patients hudlæsioner udviklede sig mod den sidste halvdel af hans TSEBT-forløb, og vorinostat blev således påbegyndt og overlappet med TSEBT i de sidste 2 uger. Patienten tolererede kombinationen godt uden forværrede hudreaktioner, og hans hudlæsioner forsvandt fuldstændigt. Efter et års opfølgning er hans hud stadig i fuldstændig remission. En anden patient fik en kombination af romidepsin, en anden (HDAC) hæmmer og lavdosis (12 Gy) TSEBT. Han havde CR efter tilsætning af TSEBT, mens hans hudlæsioner var stabile på romidepsin alene.

Baseret på prækliniske, tidlige kliniske data og anekdotiske erfaringer forventes det, at vorinostat i kombination med TSEBT kan administreres sikkert og vil blive tolereret hos deltagere med MF. Derudover kan denne undersøgelse inden for de anerkendte grænser for et fase 1-2 klinisk forsøg give en vurdering af antitumoraktiviteten af ​​vorinostat i kombination med TSEBT hos deltagere med MF og dermed give os mulighed for at evaluere det strålingsforøgende potentiale af vorinostat.

Dette studie er et multicenter fase 1-2, randomiseret, 2-armsspor, der undersøger effektiviteten af ​​TSEBT 12 Gy alene versus TSEBT 12 Gy + vorinostat. 12 Gy blev udvalgt til denne undersøgelse, fordi den er effektiv som et hurtigt debulkingmiddel (med en samlet responsrate på næsten 100 % i det retrospektive studie og igangværende kliniske forsøg) og kan administreres bekvemt over 3 uger. På grund af de formindskede kliniske CR-rater forbundet med TSEBT-doser < 30 Gy, foreslås det, at kombination af TSEBT 12 Gy med vorinostat vil føre til signifikant højere fuldstændige respons (CR)-rater, længere tid-til-progression (TTP) og forbedret kvalitet af livet sammenlignet med TSEBT 12 Gy alene. Baseret på det retrospektive studie og foreløbige erfaringer fra det igangværende 12 Gy TSEBT-forsøg, antages det, at 12 Gy er en tilstrækkelig dosis til at opnå klinisk meningsfulde resultater, og at vorinostaten kan øge dens kliniske effektivitet, samtidig med at den minimerer strålingsassocierede toksiciteter på grund af den forkortede behandlings varighed.

Deltagerne er stratificeret efter MF-stadie som følger.

• Stadium IB: ~10 % hudinvolvering, med op til 1000/mm3 klon+ Sezary-celler i blodet.
• Stage IIA: Op til 10 % hudinvolvering med op til 1000/mm3 klon+ Sezary-celler i blod og klinisk unormale perifere lymfeknuder.
• Stadium IIB: En eller flere tumorer 1 cm i diameter, med op til 1000/mm3 klon+ Sezary-celler i blod og klinisk unormale perifere lymfeknuder.
• Stadium IIIB: Hudirytem >80 % kropsoverfladeareal, med op til 1000/mm3 klon+ Sezary-celler i blod og klinisk unormale perifere lymfeknuder.

For detaljerede iscenesættelsesoplysninger, se Referencer: Olsen E, et al. Blod. 2007;110:1713-1722. PMID: 17540844