Dosis bajas (12 Gy) de TSEBT + Vorinostat versus monoterapia de dosis bajas de TSEBT en micosis fungoide

Vorinostat es un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) aprobado por la FDA para el tratamiento de la micosis fungoide (MF) y ha mostrado actividad como sensibilizador a la radiación en estudios preclínicos. El tratamiento de varias líneas celulares [glioblastoma multiforme (GBM), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), melanoma] ha demostrado que el pretratamiento con vorinostat tuvo un efecto significativo en la destrucción por radiación. Se cree que este efecto es secundario a múltiples mecanismos que pueden implicar la inhibición del crecimiento antiproliferativo y los efectos sobre la reparación del ADN después de la exposición a la radiación. Un inhibidor de la histona desacetilasa, como el vorinostat, puede actuar como un radiosensibilizador al modular la expresión de proteínas de reparación de ADN de cadena simple y doble, como KU67, KU86, H2AX y Rad50. Estas proteínas reparadoras del ADN son enzimas que reparan el daño inducido por la radiación. Se cree que la disminución de estas enzimas reparadoras del ADN es el mecanismo clave de la sensibilización. Se cree que la regulación a la baja de varias proteínas clave involucradas en la vía de unión de extremos no homólogos genera un bloqueo del punto de control G2/M. Vorinostat también puede causar una estructura de "cromatina abierta" que aumenta el efecto del daño por radiación en el ADN. Esto se ejemplifica por el hallazgo de que hay una fosforilación de H2AX prolongada y formación de focos de H2AX. Se cree que el mecanismo que produce esta prolongación de los focos H2AX contribuye al daño y, por lo tanto, al efecto letal de la radiación.

En el ensayo fundamental de fase 2 de vorinostat, se informó una tasa de respuesta general de casi el 30 %. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 4,9 meses en general y de 9,8 meses para los pacientes con respuesta en estadio IIB o superior de MF. A través de la hiperacetilación de las proteínas histonas y no histonas, se cree que el vorinostat ejerce su actividad antitumoral a través de varios mecanismos, que incluyen la detención del ciclo celular, la inducción de la apoptosis, la generación de especies reactivas de oxígeno, la diferenciación celular y la inhibición de la angiogénesis. Es importante destacar que varios estudios preclínicos han informado sobre el potencial del vorinostat para mejorar la radiosensibilidad de varias líneas de células tumorales humanas diferentes. La justificación de los ensayos clínicos que investigan la combinación de vorinostat y TSEBT no solo proviene de su mecanismo subyacente para la sinergia potencial, como lo sugieren estudios in vitro anteriores, sino también debido a la ventaja terapéutica general derivada de sus toxicidades no superpuestas.

Resultados recientes de un ensayo de aumento de dosis de fase 1 que combina radiación pélvica paliativa (30 Gy en fracciones de 3 Gy durante 2 semanas) y vorinostat en participantes del estudio con carcinoma gastrointestinal intrapélvico confirmado histológicamente. Dieciséis participantes se inscribieron en cohortes de dosis crecientes de vorinostat (100 mg, 200 mg, 300 mg y 400 mg al día). Los eventos adversos más comunes fueron de grado 1 y 2, entre los cuales la fatiga y los eventos gastrointestinales fueron los más comunes. Los eventos adversos de grado 3 incluyeron fatiga (n = 5), hiponatremia (n = 1), hipopotasemia (n = 1) y erupción acneiforme (n = 1). De estos, se observaron eventos de grado 3 relacionados con el tratamiento [es decir, toxicidades limitantes de la dosis (DLT)] en 1 de 6 participantes con 300 mg diarios de vorinostat (fatiga y anorexia), y en 2 de 6 participantes con la dosis diaria de 400 mg. Como resultado, se determinó que la dosis máxima tolerada de vorinostat en combinación con radioterapia paliativa era de 300 mg diarios. El estudio concluyó que vorinostat se puede combinar de forma segura con radioterapia paliativa a corto plazo. Cabe señalar que los eventos adversos observados en el ensayo de combinación se superponen con el perfil de toxicidad de vorinostat enumerado en el prospecto.

La experiencia anecdótica en un paciente que estaba fallando en el curso estándar de TSEBT es relevante y se describe aquí. Las lesiones de la piel de este paciente estaban progresando hacia la última mitad de su curso de TSEBT, por lo tanto, se inició vorinostat y se superpuso con TSEBT en las últimas 2 semanas. El paciente toleró bien la combinación sin empeoramiento de las reacciones cutáneas y sus lesiones cutáneas se curaron por completo. Después de un año de seguimiento, su piel todavía está en remisión completa. Otro paciente recibió una combinación de romidepsina, otro inhibidor (HDAC) y TSEBT en dosis bajas (12 Gy). Tuvo RC después de la adición de TSEBT, mientras que sus lesiones cutáneas se mantuvieron estables con romidepsina sola.

Sobre la base de los datos clínicos preclínicos iniciales y la experiencia anecdótica, se anticipa que vorinostat en combinación con TSEBT se puede administrar de manera segura y será tolerado por los participantes con MF. Además, dentro de los límites reconocidos de un ensayo clínico de fase 1-2, este estudio puede proporcionar una evaluación de la actividad antitumoral de vorinostat en combinación con TSEBT en participantes con MF y, por lo tanto, permitirnos evaluar el potencial de aumento de la radiación de vorinostato

Este estudio es un ensayo multicéntrico de fase 1-2, aleatorizado, de 2 brazos que explora la eficacia de TSEBT 12 Gy solo frente a TSEBT 12 Gy + vorinostat. Se seleccionó 12 Gy para este estudio porque es eficaz como un agente reductor rápido (con tasas de respuesta generales cercanas al 100 % en el estudio retrospectivo y el ensayo clínico en curso) y puede administrarse convenientemente durante 3 semanas. Debido a la disminución de las tasas clínicas de RC asociadas con dosis de TSEBT < 30 Gy, se propone que la combinación de TSEBT 12 Gy con vorinostat conducirá a tasas de respuesta completa (RC) significativamente más altas, un tiempo hasta la progresión (TTP) más prolongado y una mejor calidad. de vida en comparación con TSEBT 12 Gy solo. Con base en el estudio retrospectivo y la experiencia preliminar en el ensayo TSEBT de 12 Gy en curso, se plantea la hipótesis de que 12 Gy es una dosis adecuada para lograr resultados clínicamente significativos y que el vorinostat puede mejorar su eficacia clínica al tiempo que minimiza las toxicidades asociadas con la radiación debido a la duración más corta. duración del tratamiento.

Los participantes se estratifican por etapa de MF de la siguiente manera.

• Estadio IB: ~10 % de afectación cutánea, con hasta 1000/mm3 clon+ células de Sezary en sangre.
• Estadio IIA: hasta un 10 % de afectación de la piel, con hasta 1000/mm3 clon+ células de Sezary en sangre y ganglios linfáticos periféricos clínicamente anormales.
• Etapa IIB: uno o más tumores de 1 cm de diámetro, con hasta 1000/mm3 clon+ células de Sezary en sangre y ganglios linfáticos periféricos clínicamente anormales.
• Etapa IIIB: Eritema de la piel >80 % del área de superficie corporal, con hasta 1000/mm3 clon+ células de Sezary en sangre y ganglios linfáticos periféricos clínicamente anormales.

Para obtener información detallada sobre la etapa, consulte Referencias: Olsen E, et al. Sangre. 2007;110:1713-1722. PMID: 17540844