Lage dosis (12 Gy) TSEBT+Vorinostat versus lage dosis TSEBT monotherapie bij Mycosis Fungoides

Vorinostat is een histondeacetylaseremmer (HDAC) die door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van mycosis fungoides (MF), en activiteit als stralingsensibilisator heeft aangetoond in preklinische onderzoeken. Behandeling van verschillende cellijnen [glioblastoom multiforme (GBM), niet-kleincellige longkanker (NSCLC), melanoom] heeft aangetoond dat voorbehandeling met vorinostat een significant effect heeft op stralingsdoding. Aangenomen wordt dat dit effect secundair is aan meerdere mechanismen die een rol kunnen spelen bij antiproliferatieve groeiremming en effecten op DNA-herstel na blootstelling aan straling. Een histondeacetylaseremmer zoals vorinostat kan werken als een radiosensitizer door de expressie van enkel- en dubbelstrengs DNA-reparatie-eiwitten zoals KU67, KU86, H2AX en Rad50 te moduleren. Deze DNA-reparatie-eiwitten zijn enzymen die door straling veroorzaakte schade herstellen. Aangenomen wordt dat de afname van deze DNA-reparatie-enzymen het belangrijkste mechanisme van sensibilisatie is. Aangenomen wordt dat neerwaartse regulatie van verschillende sleuteleiwitten die betrokken zijn bij de niet-homologe end-joining-route een G2 / M-controlepuntblokkade genereert. Vorinostat kan ook een "open chromatine" -structuur veroorzaken die het effect van stralingsschade aan DNA vergroot. Dit wordt geïllustreerd door de bevinding dat er een langdurige H2AX-fosforylering en H2AX-foci-vorming is. Aangenomen wordt dat het mechanisme dat deze verlenging van H2AX-foci veroorzaakt, bijdraagt ​​aan de schade en dus het dodende effect van de straling.

In de cruciale fase 2-studie met vorinostat werd een algemeen responspercentage van bijna 30% gerapporteerd. De mediane tijd tot progressie was in totaal 4,9 maanden en 9,8 maanden voor patiënten met MF stadium IIB of hoger. Door hyperacetylering van zowel histon- als niet-histon-eiwitten wordt aangenomen dat vorinostat zijn antitumoractiviteit uitoefent via verschillende mechanismen, waaronder het stoppen van de celcyclus, inductie van apoptose, het genereren van reactieve zuurstofspecies, celdifferentiatie en remming van angiogenese. Belangrijk is dat in een aantal preklinische onderzoeken melding is gemaakt van het potentieel van vorinostat om de radiosensitiviteit van verschillende menselijke tumorcellijnen te verbeteren. De grondgedachte voor klinische proeven waarin de combinatie van vorinostat en TSEBT wordt onderzocht, komt niet alleen voort uit hun onderliggende mechanisme voor potentiële synergie, zoals gesuggereerd door eerdere in-vitro-onderzoeken, maar ook vanwege het algemene therapeutische voordeel dat voortvloeit uit hun niet-overlappende toxiciteiten.

Recente resultaten van een fase 1-dosis-escalatiestudie waarin palliatieve bekkenbestraling (30 Gy in fracties van 3 Gy gedurende 2 weken) en vorinostat werden gecombineerd bij deelnemers aan de studie met histologisch bevestigd intrapelvisch gastro-intestinaal carcinoom. Zestien deelnemers werden ingeschreven in cohorten van escalerende doses vorinostat (100 mg, 200 mg, 300 mg en 400 mg per dag). De meest voorkomende bijwerkingen waren graad 1 en 2, waaronder vermoeidheid en gastro-intestinale bijwerkingen. Bijwerkingen van graad 3 waren vermoeidheid (n = 5), hyponatriëmie (n = 1), hypokaliëmie (n = 1) en acne-achtige huiduitslag (n = 1). Hiervan werden behandelingsgerelateerde graad 3-gebeurtenissen [d.w.z. dosisbeperkende toxiciteiten (DLT)] waargenomen bij 1 van de 6 deelnemers bij vorinostat 300 mg per dag (vermoeidheid en anorexia), en bij 2 van de 6 deelnemers bij de dagelijkse dosis van 400 mg. Als gevolg hiervan werd vastgesteld dat de maximaal getolereerde dosis vorinostat in combinatie met palliatieve radiotherapie 300 mg per dag was. De studie concludeerde dat vorinostat veilig kan worden gecombineerd met kortdurende palliatieve radiotherapie. Opgemerkt dient te worden dat de bijwerkingen die in de combinatiestudie zijn waargenomen, overlappen met het toxiciteitsprofiel van vorinostat zoals vermeld in de bijsluiter.

Anekdotische ervaring bij een patiënt bij wie de standaardkuur van TSEBT faalde, is relevant en wordt hier beschreven. De huidlaesies van deze patiënt vorderden in de richting van de tweede helft van zijn TSEBT-kuur, dus vorinostat werd gestart en overlapt met TSEBT in de afgelopen 2 weken. De patiënt verdroeg de combinatie goed zonder verergerende huidreacties en zijn huidlaesies verdwenen volledig. Na een jaar follow-up is zijn huid nog steeds in volledige remissie. Een andere patiënt kreeg een combinatie van romidepsine, een andere (HDAC)-remmer en een lage dosis (12 Gy) TSEBT. Hij had CR na toevoeging van TSEBT, terwijl zijn huidlaesies stabiel waren op romidepsine alleen.

Op basis van preklinische, vroege klinische gegevens en anekdotische ervaring wordt verwacht dat vorinostat in combinatie met TSEBT veilig kan worden toegediend en wordt verdragen door deelnemers met MF. Bovendien kan deze studie, binnen de erkende grenzen van een fase 1-2 klinische studie, een beoordeling geven van de antitumoractiviteit van vorinostat in combinatie met TSEBT bij deelnemers met MF en ons zo in staat stellen het stralingsversterkende potentieel van vorinostaat.

Deze studie is een multicenter fase 1-2, gerandomiseerd, 2-armig onderzoek naar de werkzaamheid van alleen TSEBT 12 Gy versus TSEBT 12 Gy + vorinostat. 12 Gy werd voor dit onderzoek geselecteerd omdat het effectief is als middel voor snelle debulking (met algemene responspercentages van bijna 100% in het retrospectieve onderzoek en de lopende klinische studie) en gemakkelijk gedurende 3 weken kan worden toegediend. Vanwege de verminderde klinische CR-percentages geassocieerd met TSEBT-doses < 30 Gy, wordt voorgesteld dat het combineren van TSEBT 12 Gy met vorinostat zal leiden tot significant hogere complete respons (CR)-percentages, langere tijd tot progressie (TTP) en verbeterde kwaliteit van het leven in vergelijking met alleen TSEBT 12 Gy. Op basis van de retrospectieve studie en voorlopige ervaring in de lopende 12 Gy TSEBT-studie, wordt verondersteld dat 12 Gy een adequate dosis is om klinisch relevante resultaten te bereiken en dat de vorinostat de klinische werkzaamheid kan verbeteren terwijl stralingsgerelateerde toxiciteit wordt geminimaliseerd als gevolg van de verkorte behandelingsduur.

Deelnemers worden als volgt gestratificeerd naar MF-stadium.

• Stadium IB: ~10% huidbetrokkenheid, met tot 1000/mm3 kloon+ Sezary-cellen in het bloed.
• Stadium IIA: Tot 10% huidbetrokkenheid, met tot 1000/mm3 kloon+ Sezary-cellen in het bloed en klinisch abnormale perifere lymfeklieren.
• Stadium IIB: Een of meer tumoren met een diameter van 1 cm, met tot 1000/mm3 clone+ Sezary-cellen in het bloed en klinisch abnormale perifere lymfeklieren.
• Stadium IIIB: Huiderytheem >80% lichaamsoppervlak, met tot 1000/mm3 clone+ Sezary-cellen in het bloed en klinisch abnormale perifere lymfeklieren.

Voor gedetailleerde staging-informatie, zie Referenties: Olsen E, et al. Bloed. 2007;110:1713-1722. PMID: 17540844