균상식육종에서 저선량(12Gy) TSEBT+Vorinostat 대 저선량 TSEBT 단일 요법

Vorinostat는 균상 식육종(MF) 치료용으로 FDA 승인을 받은 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDAC)이며 전임상 연구에서 방사선 민감제로서의 활동을 보여주었습니다. 다양한 세포주[다형교모세포종(GBM), 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종]의 치료는 vorinostat로 전처리한 것이 방사선 사멸에 상당한 영향을 미쳤다는 것을 보여주었습니다. 이 효과는 항증식성 성장 억제 및 방사선 노출 후 DNA 복구에 대한 효과를 포함할 수 있는 여러 메커니즘에 이차적인 것으로 여겨집니다. vorinostat와 같은 히스톤 데아세틸라제 억제제는 KU67, KU86, H2AX 및 Rad50과 같은 단일 및 이중 가닥 DNA 복구 단백질의 발현을 조절하여 방사선감작제로 작용할 수 있습니다. 이러한 DNA 복구 단백질은 방사선 유발 손상을 복구하는 효소입니다. 이러한 DNA 복구 효소의 감소는 감작의 핵심 메커니즘으로 생각됩니다. nonhomologous 말단 결합 경로에 관련된 몇 가지 주요 단백질의 하향 조절은 G2/M 체크포인트 봉쇄를 생성하는 것으로 생각됩니다. Vorinostat는 또한 DNA에 대한 방사선 손상의 영향을 증가시키는 "열린 염색질" 구조를 유발할 수 있습니다. 이것은 연장된 H2AX 인산화 및 H2AX 초점 형성이 있다는 발견에 의해 예시됩니다. 이러한 H2AX 초점의 연장을 생성하는 메커니즘은 손상에 기여하여 방사선의 사망 효과에 기여하는 것으로 생각됩니다.

vorinostat의 중추적인 2상 시험에서 거의 30%의 전체 반응률이 보고되었습니다. 진행 시간 중앙값은 전체적으로 4.9개월이었고 MF 병기 IIB 이상 반응자의 경우 9.8개월이었습니다. 히스톤 및 비히스톤 단백질 모두의 과아세틸화를 통해 vorinostat는 세포 주기 정지, 세포 사멸 유도, 활성 산소 종 생성, 세포 분화 및 혈관신생 억제를 포함한 여러 메커니즘을 통해 항종양 활성을 발휘하는 것으로 느껴집니다. 중요한 것은 여러 전임상 연구에서 vorinostat가 여러 다른 인간 종양 세포주의 방사선 감수성을 향상시킬 수 있는 가능성에 대해 보고했습니다. vorinostat와 TSEBT의 병용을 조사하는 임상 시험의 합리성은 이전 체외 연구에서 제안한 잠재적인 시너지 효과에 대한 기본 메커니즘뿐만 아니라 중복되지 않는 독성에서 파생된 일반적인 치료 이점 때문입니다.

조직학적으로 확인된 골반내 위장관 암종이 있는 연구 참가자에서 완화 골반 방사선(2주 동안 3Gy 분획에서 30Gy)과 vorinostat를 결합한 1상 선량 증량 시험의 최근 결과. 16명의 참가자가 vorinostat 용량을 증량하는 코호트(매일 100mg, 200mg, 300mg 및 400mg)에 등록되었습니다. 가장 흔한 이상반응은 1등급과 2등급이었고, 그 중 피로와 위장관 이상반응이 가장 흔했습니다. 3등급 부작용에는 피로(n = 5), 저나트륨혈증(n = 1), 저칼륨혈증(n = 1) 및 여드름양 발진(n = 1)이 포함되었습니다. 이 중 치료와 관련된 3등급 사건[즉, 용량 제한 독성(DLT)]은 매일 vorinostat 300mg을 복용한 참가자 6명 중 1명(피로 및 식욕 부진)과 400mg을 매일 복용한 참가자 6명 중 2명에서 관찰되었습니다. 그 결과, 완화적 방사선 요법과 병용한 vorinostat의 최대 내약 용량은 1일 300mg으로 결정되었습니다. 이 연구는 vorinostat가 단기 완화 방사선 요법과 안전하게 결합될 수 있다고 결론지었습니다. 병용 시험에서 관찰된 부작용은 패키지 삽입물에 나열된 vorinostat의 독성 프로필과 중복된다는 점에 유의해야 합니다.

TSEBT의 표준 과정에 실패한 환자의 일화적 경험은 관련이 있으며 여기에 설명되어 있습니다. 이 환자의 피부 병변은 TSEBT 경과의 후반부를 향해 진행되고 있었기 때문에 vorinostat가 시작되었고 지난 2주 동안 TSEBT와 중첩되었습니다. 환자는 악화되는 피부 반응 없이 조합을 잘 견뎌냈고 그의 피부 병변은 완전히 제거되었습니다. 1년 추적 조사에서 그의 피부는 여전히 완전히 차도 상태에 있습니다. 또 다른 환자는 로미뎁신, 또 다른 HDAC 억제제 및 저용량(12Gy) TSEBT의 조합을 받았습니다. 그는 TSEBT를 추가한 후 CR이 발생했지만 그의 피부 병변은 로미뎁신 단독으로 안정적이었습니다.

전임상, 초기 임상 데이터 및 일화적 경험을 바탕으로 vorinostat와 TSEBT를 병용하여 안전하게 투여할 수 있고 골수섬유화증 참가자에게 내약성이 있을 것으로 예상됩니다. 또한, 1-2상 임상 시험에서 인정된 한계 내에서, 이 연구는 골수섬유화증 참가자에서 TSEBT와 병용한 vorinostat의 항종양 활성에 대한 평가를 제공할 수 있으므로 다음의 방사선 강화 가능성을 평가할 수 있습니다. 보리노스타트.

이 연구는 TSEBT 12 Gy 단독 요법과 TSEBT 12 Gy + vorinostat 요법의 효능을 탐색하는 다기관 1-2상, 무작위, 2군 트레일입니다. 12 Gy는 신속한 용적축소제로서 효과적이고(후향적 연구 및 진행 중인 임상 시험에서 전체 반응률이 거의 100%에 달함) 3주에 걸쳐 편리하게 투여할 수 있기 때문에 본 연구를 위해 선택되었습니다. 30Gy 미만의 TSEBT 선량과 관련된 임상 CR 비율 감소로 인해 TSEBT 12Gy와 vorinostat를 병용하면 완전 반응(CR) 비율이 상당히 높아지고 진행 시간(TTP)이 길어지며 품질이 향상될 것으로 제안됩니다. TSEBT 12 Gy 단독에 비해 수명이 단축되었습니다. 현재 진행 중인 12 Gy TSEBT 시험의 후향적 연구와 예비 경험을 바탕으로 12 Gy는 임상적으로 의미 있는 결과를 달성하기에 충분한 선량이며, 보리노스타트가 방사선 관련 독성을 최소화하면서 임상 효능을 향상시킬 수 있다는 가설을 세웠습니다. 치료 기간.

참가자는 다음과 같이 MF 단계로 계층화됩니다.

• IB기: ~10% 피부 침범, 혈액 내 최대 1000/mm3 클론+ 시자리 세포.
• IIA기: 최대 10% 피부 침범, 혈액 내 최대 1000/mm3 클론+ 세자리 세포 및 임상적으로 비정상적인 말초 림프절.
• IIB기: 직경이 1cm인 하나 이상의 종양, 혈액 내 최대 1000/mm3 클론+ 세자리 세포 및 임상적으로 비정상적인 말초 림프절.
• IIIB기: 체표면적 >80%의 피부 홍반, 혈액 내 최대 1000/mm3 클론+ 세자리 세포 및 임상적으로 비정상적인 말초 림프절.

자세한 준비 정보는 참조: Olsen E, et al. 피. 2007;110:1713-1722. PMID: 17540844