Lågdos (12 Gy) TSEBT+Vorinostat kontra lågdos TSEBT monoterapi vid Mycosis Fungoides

Vorinostat är en histondeacetylashämmare (HDAC) som är FDA-godkänd för behandling av mycosis fungoides (MF), och har visat aktivitet som strålsensibiliserande medel i prekliniska studier. Behandling av olika cellinjer [glioblastoma multiforme (GBM), icke-småcellig lungcancer (NSCLC), melanom] har visat att förbehandling med vorinostat hade en signifikant effekt på stråldöd. Denna effekt tros vara sekundär till flera mekanismer som kan involvera antiproliferativ tillväxthämning och effekter på DNA-reparation efter exponering för strålning. En histon-deacetylashämmare såsom vorinostat kan fungera som en radiosensibilisator genom att modulera uttrycket av enkel- och dubbelsträngade DNA-reparationsproteiner såsom KU67, KU86, H2AX och Rad50. Dessa DNA-reparationsproteiner är enzymer som reparerar strålningsinducerade skador. Minskningen av dessa DNA-reparationsenzymer tros vara nyckelmekanismen för sensibilisering. Nedreglering av flera nyckelproteiner involverade i den icke-homologa ändanslutningsvägen tros generera en G2/M-kontrollpunktsblockad. Vorinostat kan också orsaka en "öppen kromatin"-struktur som ökar effekten av strålningsskador på DNA. Detta exemplifieras av upptäckten att det finns en förlängd H2AX-fosforylering och H2AX-focibildning. Mekanismen som producerar denna förlängning av H2AX-härdar tros bidra till skadan och därmed dödande effekten av strålningen.

I den pivotala fas 2-studien med vorinostat rapporterades en total svarsfrekvens på nästan 30 %. Mediantiden till progression var totalt 4,9 månader och 9,8 månader för patienter med MF stadium IIB eller högre. Genom hyperacetylering av både histon- och icke-histonproteiner upplevs vorinostat utöva sin antitumöraktivitet via flera mekanismer, inklusive cellcykelstopp, induktion av apoptos, generering av reaktiva syrearter, celldifferentiering och angiogeneshämning. Viktigt är att ett antal prekliniska studier har rapporterat om vorinostats potential att öka strålkänsligheten hos flera olika humana tumörcellinjer. Skälet för att kliniska prövningar undersöker kombinationen av vorinostat och TSEBT kommer inte bara från deras underliggande mekanism för potentiell synergi som föreslagits av tidigare in vitro-studier utan också på grund av generella terapeutiska fördelar som härrör från deras icke-överlappande toxicitet.

Nyligen genomförda resultat från en fas 1-dosupptrappningsstudie som kombinerar palliativ bäckenstrålning (30 Gy i 3 Gy-fraktioner under 2 veckor) och vorinostat hos studiedeltagare med histologiskt bekräftat intrapelvic gastrointestinal carcinom. Sexton deltagare inkluderades i kohorter med eskalerande vorinostatdos (100 mg, 200 mg, 300 mg och 400 mg dagligen). De vanligaste biverkningarna var grad 1 och 2, bland vilka trötthet och gastrointestinala händelser var vanligast. Biverkningar av grad 3 inkluderade trötthet (n = 5), hyponatremi (n = 1), hypokalemi (n = 1) och akneiforma utslag (n = 1). Av dessa observerades behandlingsrelaterade grad 3-händelser [dvs. dosbegränsande toxicitet (DLT)] hos 1 av 6 deltagare vid vorinostat 300 mg dagligen (trötthet och anorexi) och hos 2 av 6 deltagare vid 400 mg daglig dos. Som ett resultat fastställdes den maximalt tolererade dosen av vorinostat i kombination med palliativ strålbehandling till 300 mg dagligen. Studien drog slutsatsen att vorinostat säkert kan kombineras med kortvarig palliativ strålbehandling. Det bör noteras att de biverkningar som observerades i kombinationsstudien överlappar toxicitetsprofilen för vorinostat som anges i bipacksedeln.

Anekdotisk erfarenhet av en patient som misslyckades med standardförloppet av TSEBT är relevant och beskrivs här. Denna patients hudskador utvecklades mot den senare hälften av hans TSEBT-kur, så vorinostat initierades och överlappade TSEBT under de senaste 2 veckorna. Patienten tolererade kombinationen väl utan några förvärrade hudreaktioner och hans hudskador försvann helt. Vid ett års uppföljning är hans hud fortfarande i fullständig remission. En annan patient fick en kombination av romidepsin, en annan (HDAC) hämmare och lågdos (12 Gy) TSEBT. Han hade CR efter tillägg av TSEBT, medan hans hudskador var stabila på enbart romidepsin.

Baserat på prekliniska, tidiga kliniska data och anekdotisk erfarenhet, förväntas det att vorinostat i kombination med TSEBT kan administreras säkert och kommer att tolereras hos deltagare med MF. Dessutom, inom de erkända gränserna för en fas 1-2 klinisk prövning, kan denna studie ge en bedömning av antitumöraktiviteten hos vorinostat i kombination med TSEBT hos deltagare med MF och därmed göra det möjligt för oss att utvärdera den strålningsförbättrande potentialen hos vorinostat.

Denna studie är en multicenter fas 1-2, randomiserad, 2-armsbana som undersöker effekten av enbart TSEBT 12 Gy kontra TSEBT 12 Gy + vorinostat. 12 Gy valdes för denna studie eftersom det är effektivt som ett snabbt debulkande medel (med en total svarsfrekvens på nästan 100 % i den retrospektiva studien och pågående kliniska prövningar) och kan administreras bekvämt under 3 veckor. På grund av de minskade kliniska CR-frekvenserna förknippade med TSEBT-doser < 30 Gy, föreslås det att kombination av TSEBT 12 Gy med vorinostat kommer att leda till betydligt högre frekvenser av fullständig respons (CR), längre tid till progression (TTP) och förbättrad kvalitet av livet jämfört med enbart TSEBT 12 Gy. Baserat på den retrospektiva studien och preliminära erfarenheter från den pågående 12 Gy TSEBT-studien, antas det att 12 Gy är en adekvat dos för att uppnå kliniskt meningsfulla resultat och att vorinostaten kan förbättra sin kliniska effekt samtidigt som den minimerar strålningsrelaterade toxiciteter på grund av den förkortade behandlingslängd.

Deltagarna är stratifierade efter MF-stadium enligt följande.

• Steg IB: ~10 % hudinblandning, med upp till 1000/mm3 klon+ Sezary-celler i blodet.
• Steg IIA: Upp till 10 % hudinblandning, med upp till 1000/mm3 klon+ Sezary-celler i blod och kliniskt onormala perifera lymfkörtlar.
• Stadium IIB: En eller flera tumörer 1 cm i diameter, med upp till 1000/mm3 klon+ Sezary-celler i blod och kliniskt onormala perifera lymfkörtlar.
• Stadium IIIB: Hudirytem >80 % kroppsyta, med upp till 1000/mm3 klon+ Sezary-celler i blod och kliniskt onormala perifera lymfkörtlar.

För detaljerad iscensättningsinformation, se Referenser: Olsen E, et al. Blod. 2007;110:1713-1722. PMID: 17540844