最前線の化学療法による治療を最近完了した進行性非小細胞肺がん患者の治療におけるRO4929097

包含基準:

• 患者は、組織学的または細胞学的に不治の非小細胞肺がんであることが確認されている必要があります（ステージ IV または悪性胸水または再発）。
• 患者は測定可能な疾患を患っていなければなりません。これは、2.5 または 5 mm のカットを伴う CT スキャンで少なくとも 1 つの寸法 (記録される最長直径) が 10 mm 以上で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます。
• 患者は、研究目的でコア生検（または切開生検、切除生検、パンチ生検）が可能な腫瘍を持っている必要があります。協力するインターベンショナル放射線科医は、患者が生検に適した腫瘍を持っているかどうか、また患者が医学的に腫瘍生検の適切な候補者であるかどうかを判断します。
• 患者は、進行性NSCLCに対して最前線の細胞傷害性化学療法（標的薬剤の追加の有無にかかわらず、併用または単剤）を受けている必要があります。
• 患者は、最前線の細胞傷害性治療で反応、安定した疾患、または腫瘍の進行があったかどうか、また最前線の治療とこの研究の治療開始との間の期間に腫瘍の進行があったかどうかに関係なく適格となります。
• 最前線の化学療法終了後、維持化学療法の開始までに腫瘍の進行がなかった場合に限り、最前線の化学療法終了後に維持細胞傷害性化学療法（ペメトレキセドなど）を受けている患者も対象となります。
• 患者は、進行性疾患の最前線療法を受ける前に、治癒を目的とした補助化学療法または化学放射線療法（その後の腫瘍の再発または進行）を受けている場合もあります
• 最後に計画された前線治療サイクルまたは維持療法サイクルは、治療開始の 3 週間以上 (ニトロソ尿素またはマイトマイシン C が含まれる場合は最後の治療後 6 週間以上) かつ 8 週間以内に実施されている必要があります。ただし、最後に計画された最前線化学療法の 0 ～ 8 週間後であれば、いつでも (薬物投与前に) 研究に登録できます (治療開始前に相関研究を準備できるようにするため)。
• ECOG パフォーマンス ステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• 白血球数 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,000/mcL
• 血小板数 >= 100,000/mcL
• 総ビリルビンが通常の施設制限内にある
• AST(SGOT) および ALT(SGPT) =< 3 X 制度上の正常値の上限
• クレアチニン =< 1.5 X 制度上の正常上限値
• ヘモグロビン ≥ 9 g/dL
• この研究のすべての患者は腫瘍生検を受けることになるため、患者は生検に適しているかどうかを判断するためにMDアンダーソンがんセンターの介入放射線科が使用するガイドラインに沿った凝固パラメータを持っている必要があります。具体的には、患者は INR =< 1.7 x 正常値の上限 (ULN) でなければならず、患者は前の 1 週間以内にアスピリンまたはクマジンを投与されていない、または過去 24 時間以内に治療用量のヘパリン製品を投与されていない必要があります。
• 推奨される治療用量における RO4929097 の発育中のヒト胎児に対する影響は不明です。この理由と、Notch シグナル経路阻害剤は催奇形性であることが知られているため、妊娠の可能性のある女性は、この研究の治療開始の少なくとも 4 週間前から 2 種類の避妊法 (つまり、バリア避妊法と他の 1 つの避妊法) を使用する必要があります。 、研究参加期間中、および治療後少なくとも2か月間。最後に薬物を投与してからどのくらいの期間、薬物が体内に残留し、その後の妊娠にリスクをもたらすかは不明ですが、薬物の血漿中半減期は、おそらく数日間しか存在しないことを示唆しています。女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間、および研究参加後 2 か月間、女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、患者は直ちに主治医に通知する必要があります。
• 妊娠の可能性のある女性は、RO4929097 (血清または尿) の初回投与前の 10 ～ 14 日以内および 24 時間以内に、血清妊娠検査が陰性であること (感度が少なくとも 25 mIU/mL) が必要です。 RO4929097による治療の開始後、研究中は3週間ごとに妊娠検査（血清または尿）が実施されます。尿検査が陽性である場合は、血清妊娠検査によって確認する必要があります。 RO4929097 を調剤する前に、治験責任医師または指定者は、患者による 2 つの避妊法の使用、妊娠検査陰性の日付を確認および文書化し、RO4929097 の催奇形性の可能性についての患者の理解を確認する必要があります。
• 肺がん患者は、腫瘍によるベータ HCG の産生により、妊娠検査で偽陽性となる可能性があります。妊娠検査が陽性で妊娠している可能性が低い患者は、産婦人科医によって妊娠の可能性が低いと判断され、研究スポンサーが研究参加に同意している場合、この試験への参加が検討される場合があります。

• 妊娠の可能性のある女性患者とは、以下のいずれかに該当する患者と定義されます。

  • 定期的な月経がある患者さん
  • 初経後の無月経、不規則な周期、または消退出血を防ぐ避妊法を使用している患者
  • 卵管結紮を受けた女性

• 女性患者は、以下の理由により、妊娠の可能性がないとみなされる場合があります。

  • 患者は両側卵管卵巣摘出術または両側卵巣摘出術を伴う腹部子宮全摘出術を受けている
  • 患者は医学的に閉経状態(月経がない状態)が24か月連続であることが確認されている
• RO4929097 がこの研究に参加している男性の精液中で、性的パートナーによって運ばれる胎児に脅威をもたらすほどの高濃度に達する可能性は非常に低いため、研究に参加する男性は、1 つを含む 2 つの避妊方法も使用する必要があります。性的パートナーに妊娠の可能性がある場合、研究の治療開始時から研究の最後の治療後2か月までのバリア法。性的パートナーがすでに妊娠している場合、胎児が潜在的に有毒な濃度の RO4929097 に曝露される可能性を最小限に抑えるために、1 つのバリア方法を使用する必要があります。精液中の薬剤への胎児の曝露による催奇形性は理論的には可能ですが、ヒトにおけるどの薬剤についてもこれに関する文書はほとんどなく、動物では主に胎児の出産時に精液中に薬剤が存在していた場合にのみ催奇形性が記録されています。受精。さらに、この薬物が精液中でどのくらいの期間検出可能であるかは不明です。ただし、薬物の血漿半減期は、精液中の薬物レベルが最後の薬物投与から数日までにおそらく非常に低くなるであろうことを示唆しています。
• RO4929097 による母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が RO4929097 による治療を受けている場合は母乳育児を中止する必要があります。

• 脳転移のある患者に関しては、評価されたほとんどの薬剤は、脳転移または原発性脳腫瘍において他の腫瘍部位の濃度と同等の濃度に達しています（ただし、RO4929097 についてはまだ試験されていません）。さらに、肺がんの脳転移は、全身療法に対する奏効率が他の部位の転移の奏効率と同等であり、腫瘍に関与する臓器系の数を補正した後、脳転移のある進行性NSCLC患者と脳転移のない進行性NSCLC患者の生存率に実質的な差はない。また、症候性CNS出血のリスクは、脳転移のあるNSCLC患者と脳転移のないNSCLC患者では実質的に高くはない。 NSCLCでは脳転移が非常に一般的です。したがって、無症候性または最小限の症状の脳転移を有する患者は、治験参加中に以下のいずれかを必要とすることが予想されない場合に限り、この治験の対象となります。

  • 脳浮腫の制御のためのコルチコステロイド
  • 酵素誘発性抗けいれん薬
  • 脳転移に対する放射線療法、手術、またはその他の局所療法
• 患者は錠剤を飲み込める必要があります

除外基準:

• 患者は、最後の第一線療法または維持療法の投与後0〜8週間であればいつでもプロトコールに登録できますが、最後の第一線療法または維持療法の投与後3〜8週間が経過するまでは、この研究での最初の治療を受けないでください。維持療法（以前のニトロソウレアまたはマイトマイシン-Cの場合は6～8週間）を受けており、他の適格基準を満たすために有害事象から十分に回復している必要があります
• 患者は他の治験薬の投与を受けていない可能性がある
• RO4929097または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• ワルファリンナトリウム (Coumadin®) など、シトクロム P450 (CYP450) によって代謝される治療指数が狭い薬剤を服用している患者は対象外です。
• 前臨床研究では、RO4929097 が CYP3A4 の基質であり、CYP3A4 酵素活性の誘導物質であることが示されています。 RO4929097 を CYP3A4 基質、誘導剤、および/または阻害剤と同時に投与する場合は注意が必要です。さらに、CYP3A4の強力な誘導剤/阻害剤または基質である薬剤を同時に服用している患者は、潜在的なリスクを最小限に抑えるために代替薬剤に切り替える必要があります。そのような患者が代替薬に切り替えることができない場合、その患者はこの研究に参加する資格がありません。
• 吸収不良症候群または腸管での吸収を妨げるその他の症状のある患者
• 適切な治療にもかかわらず、下痢 > グレード 1
• 血清学的にA型肝炎、B型肝炎、またはC型肝炎が陽性である患者は参加資格がない
• 適切な医学的管理にもかかわらず、グレード1以上（CTCAE基準による）の低ナトリウム血症または低カルシウム血症（イオン化カルシウムの測定に基づく）を有する患者は、低リン酸血症（施設の正常値の下限を下回る血清リン酸塩）の患者と同様に、この研究から除外される。 、適切な医学的管理にもかかわらず、低マグネシウム血症（血清マグネシウムが正常下限値を下回る）、低カリウム血症、または高カリウム血症（血清カリウムが正常範囲外）
• 制御不能な併発疾患には、全身療法（抗生物質、抗ウイルス剤または抗真菌剤による）を必要とする進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、安静時狭心症、トルサード・デ・ポワントの病歴、潜在的に生命の可能性があるものなどが含まれますが、これらに限定されません。脅威となる不整脈（慢性の安定した心房細動、心房または心室の期外収縮、洞性頻脈（心拍数が1分あたり115回未満に制御されている場合）、および洞性徐脈（心拍数が1分あたり50回を超える場合）を患っている患者は許可されます）、心筋過去3か月以内の梗塞、または研究要件の遵守を制限するような精神疾患/社会的状況
• RO4929097 は催奇形性または流産促進効果の可能性がある Notch 経路阻害剤であるため、妊婦はこの研究から除外されています。
• 抗レトロウイルス併用療法を受けている HIV 陽性患者は、RO4929097 との薬物動態学的相互作用の可能性があるため対象外です。
• 心血管: ベースライン QTcF > 450 ミリ秒 (男性) または QTcF > 470 ミリ秒 (女性)
• トルサード・デ・ポワントおよび/またはQTc間隔の延長を引き起こすことが知られている薬剤を必要とする患者は除外される。トルサード・デ・ポワントおよび/またはQTc延長との関連性があるが証明されていない薬剤を必要とする患者は対象となる可能性があるが、追加の心電図評価が必要となる
• 以前の治療に関連した毒性がCTCAEグレード2未満まで回復していない患者は、この研究に参加する資格がない。