RO4929097 i behandling av pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft som nylig har fullført behandling med frontlinjekjemoterapi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-småcellet lungekreft som er uhelbredelig (stadium IV eller malign effusjon eller tilbakevendende)
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >= 10 mm med CT-skanning med kutt på 2,5 eller 5 mm
• Pasienter må ha svulst som er mottakelig for kjernebiopsi (eller ved snitt-, eksisjons- eller punchbiopsi) for forskningsformål; de samarbeidende intervensjonsradiologene vil ta avgjørelsen om pasienten har en svulst som kan biopsi eller ikke, og hvorvidt pasienten er medisinsk en passende kandidat for tumorbiopsi eller ikke.
• Pasienten må ha mottatt cytotoksisk kjemoterapi i frontlinjen (kombinasjon eller enkeltmiddel, med eller uten tillegg av målrettede midler) for avansert NSCLC
• Pasienter vil være kvalifisert uansett om de har hatt respons eller stabil sykdom eller progresjon av svulst på frontlinje cytotoksisk behandling, og om de har tumorprogresjon i intervallet mellom frontlinjebehandlingen og initiering av terapi i denne studien eller ikke.
• Pasienter vil også være kvalifisert hvis de har mottatt vedlikeholds cytotoksisk kjemoterapi (f.eks. pemetrexed) etter fullføring av frontlinjekjemoterapien, forutsatt at det ikke hadde vært tumorprogresjon mellom slutten av frontlinjekjemoterapien og oppstart av vedlikeholdskjemoterapien
• Pasienter kan også ha mottatt adjuvant kjemoterapi eller kjemoradioterapi med kurativ hensikt (etterfulgt av tumorresidiv eller progresjon) før de ble gitt frontlinjebehandling for avansert sykdom
• Den siste planlagte førstelinjebehandlingssyklusen eller vedlikeholdsbehandlingssyklusen må ha blitt administrert >= 3 uker (eller >= 6 uker etter siste behandling hvis den inkluderte en nitrosourea eller mitomycin-C) og =< 8 uker før oppstart av behandlingen denne studien, selv om de kan registreres på studien (før legemiddeladministrering) når som helst fra 0-8 uker etter siste planlagte frontlinjekjemoterapi (for å tillate at korrelative studier kan arrangeres før behandlingen starter)
• ECOG-ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• AST(SGOT) og ALT(SGPT) =< 3 X institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin =< 1,5 X institusjonell øvre normalgrense
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Siden alle pasienter i denne studien skal gjennomgå tumorbiopsi, må pasienten ha koagulasjonsparametere i tråd med retningslinjene brukt av Institutt for intervensjonsradiologi ved MD Anderson Cancer Center for å avgjøre om en pasient er egnet for biopsi eller ikke; spesifikt må pasienten ha en INR =< 1,7 x øvre normalgrense (ULN), og pasienten må ikke ha mottatt aspirin eller kumadin i løpet av forrige uke eller en terapeutisk dose av et heparinprodukt i løpet av de foregående 24 timene
• Effekten av RO4929097 på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent; av denne grunn og fordi Notch-signalveihemmere er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder bruke to former for prevensjon (dvs. barriereprevensjon og én annen prevensjonsmetode) fra minst 4 uker før oppstart av behandling i denne studien , for varigheten av studiedeltakelsen, og i minst 2 måneder etter behandling; mens det er ukjent hvor lenge etter siste medikamentadministrering medikament som forblir i kroppen vil utgjøre en risiko for en påfølgende graviditet, vil plasmahalveringstiden til legemidlet antyde at det sannsynligvis bare vil være i noen få dager; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien og i 2 måneder etter studiedeltakelsen, bør pasienten informere den behandlende legen umiddelbart
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest (med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml) innen 10-14 dager og innen 24 timer før den første dosen av RO4929097 (serum eller urin); etter oppstart av behandling med RO4929097, vil en graviditetstest (serum eller urin) bli administrert hver 3. uke under studien; en positiv urintest må bekreftes av en serumgraviditetstest; før utlevering av RO4929097, må etterforskeren eller utpekte bekrefte og dokumentere pasientens bruk av to prevensjonsmetoder, datoer for negativ graviditetstest, og bekrefte pasientens forståelse av det teratogene potensialet til RO4929097
• Pasienter med lungekreft kan ha falske positive graviditetstester på grunn av produksjon av beta-HCG av tumor; Pasienter med en positiv graviditetstest som sannsynligvis ikke er gravide, kan vurderes for å delta i denne studien hvis de anses å være usannsynlig å være gravide av en fødselslege eller gynekolog og hvis studiesponsoren er enig med studiebidraget deres.

• Kvinnelige pasienter i fertil alder er definert som pasienter som gjelder for noen av følgende:

  • Pasienter med regelmessig menstruasjon
  • Pasienter, etter menarche med amenoré, uregelmessige sykluser eller bruk av en prevensjonsmetode som utelukker abstinensblødning
  • Kvinner som har hatt tubal ligering

• Kvinnelige pasienter kan anses å IKKE være i fertil alder av følgende grunner:

  • Pasienten har gjennomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
  • Pasienten er medisinsk bekreftet å være i overgangsalderen (ingen menstruasjon) i 24 påfølgende måneder
• Siden det er en svært liten mulighet for at RO4929097 vil nå høye nok konsentrasjoner i sæd fra menn som deltar i denne studien til å utgjøre en trussel mot et foster som bæres av deres seksuelle partner, må menn som deltar i studien også bruke 2 prevensjonsmetoder inkludert 1 barrieremetode fra tidspunktet for oppstart av behandling i studien til 2 måneder etter siste behandling i studien dersom deres seksuelle partner har fruktbarhet; hvis deres seksuelle partner allerede er gravid, må 1 barrieremetode brukes for å minimere sannsynligheten for eksponering av fosteret for potensielt toksiske konsentrasjoner av RO4929097; mens teratogenisitet fra eksponering av et foster for et medikament i sæd er en teoretisk mulighet, har det vært lite dokumentasjon på dette for noe middel hos mennesker, og det er først og fremst dokumentert hos dyr hvis legemidlet er tilstede i sæd på tidspunktet for befruktning; i tillegg er det ukjent hvor lenge stoffet kan forbli påviselig i sæd; selv om plasmahalveringstiden til legemidlet antyder at nivået i sædvæsker sannsynligvis vil være svært lavt noen få dager etter siste legemiddeladministrering
• Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med RO4929097, bør amming avbrytes hvis mor behandles med RO4929097

• Når det gjelder pasienter med hjernemetastaser, når de fleste vurderte legemidlene konsentrasjoner i hjernemetastaser eller i primære hjernesvulster som er sammenlignbare med de på andre tumorsteder (selv om dette ennå ikke er testet for RO4929097); videre har lungekreft-hjernemetastaser responsrater på systemisk terapi som er sammenlignbare med responsrater i metastaser på andre steder, etter å ha korrigert for antall organsystemer involvert av tumor, er overlevelse ikke vesentlig forskjellig for avanserte NSCLC-pasienter med kontra uten hjernemetastaser, og risikoen for symptomatisk CNS-blødning er ikke vesentlig høyere hos NSCLC-pasienter med versus uten hjernemetastaser; hjernemetastaser er svært vanlige ved NSCLC; derfor er pasienter med asymptomatiske eller minimalt symptomatiske hjernemetastaser kvalifisert for denne studien, forutsatt at det ikke er forventet at de vil kreve noe av følgende i løpet av sin deltakelse i studien:

  • Kortikosteroider for kontroll av cerebralt ødem
  • Enzyminduserende antikonvulsiva
  • Strålebehandling, kirurgi eller annen lokal terapi for hjernemetastaser
• Pasienter må kunne svelge tabletter

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter kan registreres på protokollen når som helst fra 0-8 uker etter administrering av siste frontlinjebehandling eller vedlikeholdsbehandling, men bør ikke motta sin første behandling i denne studien før 3-8 uker etter administrering av siste frontlinjebehandling eller vedlikeholdsbehandling (eller 6-8 uker for tidligere nitrosourea eller mitomycin-C), og må ha kommet seg tilstrekkelig fra bivirkninger for å oppfylle andre kvalifikasjonskriterier
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som RO4929097 eller andre midler brukt i studien
• Pasienter som tar medisiner med smale terapeutiske indekser som metaboliseres av cytokrom P450 (CYP450), inkludert warfarinnatrium (Coumadin®) er ikke kvalifiserte
• Prekliniske studier indikerer at RO4929097 er et substrat for CYP3A4 og induserer CYP3A4-enzymaktivitet; forsiktighet bør utvises ved dosering av RO4929097 samtidig med CYP3A4-substrater, induktorer og/eller inhibitorer; videre bør pasienter som samtidig tar medisiner som er sterke induktorer/hemmere eller substrater for CYP3A4 byttes til alternative medisiner for å minimere potensiell risiko; hvis slike pasienter ikke kan byttes til alternative medisiner, vil de ikke være kvalifisert til å delta i denne studien
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon
• Diaré > grad 1 til tross for passende behandling
• Pasienter som er serologisk positive for hepatitt A, B eller C er ikke kvalifisert
• Pasienter med > grad 1 (etter CTCAE-kriterier) hyponatremi eller hypokalsemi (basert på måling av ionisert kalsium), til tross for passende medisinsk behandling er ekskludert fra denne studien, det samme er pasienter med hypofosfatemi (serumfosfat under den nedre normalgrensen for institusjonen) , hypomagnesemi, (serummagnesium under den nedre normalgrensen), hypokalemi eller hyperkalemi (serumkalium utenfor normale grenser) til tross for passende medisinsk behandling
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk terapi (med antibiotika, antivirale eller antifungale midler), symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, angina i hvile, en historie med torsades des pointes, potensielt liv- truende hjertearytmier (pasienter har tillatelse til å ha kronisk, stabil atrieflimmer, premature atrie- eller ventrikkelsammentrekninger, sinustakykardi, forutsatt at frekvensen kontrolleres til < 115 per minutt, og sinusbradykardi, forutsatt at frekvensen er > 50 per minutt), myokardial infarkt i løpet av de siste 3 månedene, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi RO4929097 er et Notch pathway-hemmende middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med RO4929097
• Kardiovaskulær: baseline QTcF > 450 msek (mann) eller QTcF > 470 msek (kvinne)
• Pasienter som trenger legemidler som er kjent for å forårsake torsades des pointes og/eller forlengede QTc-intervaller er ekskludert; Pasienter som trenger legemidler med en mulig, men ubevist assosiasjon til torsades des pointes og/eller QTc-forlengelse kan være kvalifisert, men vil kreve ytterligere elektrokardiogramvurderinger
• Pasienter som ikke har kommet seg til < CTCAE grad 2 toksisitet relatert til tidligere behandling er ikke kvalifisert til å delta i denne studien