RO4929097 en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado que recientemente completaron el tratamiento con quimioterapia de primera línea

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológica o citológicamente que sea incurable (etapa IV o derrame maligno o recurrente)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 10 mm con tomografía computarizada con cortes de 2,5 o 5 mm
• Los pacientes deben tener un tumor susceptible de biopsia central (o biopsia por incisión, escisión o sacabocados) con fines de investigación; los radiólogos intervencionistas colaboradores determinarán si el paciente tiene o no un tumor susceptible de biopsia y si el paciente es médicamente un candidato apropiado para la biopsia del tumor
• El paciente debe haber recibido quimioterapia citotóxica de primera línea (combinación o agente único, con o sin la adición de agentes dirigidos) para NSCLC avanzado
• Los pacientes serán elegibles hayan tenido o no una respuesta o enfermedad estable o progresión del tumor en la terapia citotóxica de primera línea, y tengan o no progresión del tumor en el intervalo entre su terapia de primera línea y el inicio de la terapia en este estudio.
• Los pacientes también serán elegibles si han recibido quimioterapia citotóxica de mantenimiento (p. ej., pemetrexed) después de completar la quimioterapia de primera línea, siempre que no haya habido progresión del tumor entre el final de la quimioterapia de primera línea y el inicio de la quimioterapia de mantenimiento.
• Los pacientes también pueden haber recibido quimioterapia adyuvante previa o quimiorradioterapia con intención curativa (seguida de recurrencia o progresión del tumor) antes de recibir la terapia de primera línea para la enfermedad avanzada.
• El último ciclo de tratamiento de primera línea planificado o ciclo de tratamiento de mantenimiento debe haberse administrado >= 3 semanas (o >= 6 semanas después del último tratamiento si incluía nitrosourea o mitomicina-C) y =< 8 semanas antes del inicio del tratamiento el este estudio, aunque pueden registrarse en el estudio (antes de la administración del fármaco) en cualquier momento entre 0 y 8 semanas después de la última quimioterapia de primera línea planificada (para permitir que se organicen estudios correlativos antes de que comience la terapia)
• Estado funcional ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• AST(SGOT) y ALT(SGPT) =< 3 X límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 1,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Dado que todos los pacientes de este estudio se someterán a una biopsia del tumor, el paciente debe tener parámetros de coagulación de acuerdo con las pautas utilizadas por el Departamento de Radiología Intervencionista del MD Anderson Cancer Center para decidir si un paciente es apto para la biopsia o no; específicamente, el paciente debe tener un INR = < 1.7 x límite superior normal (ULN), y el paciente no debe haber recibido aspirina o coumadin dentro de la semana anterior o una dosis terapéutica de un producto de heparina dentro de las 24 horas anteriores
• Se desconocen los efectos de RO4929097 sobre el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada; por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la vía de la señal de Notch son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método de anticoncepción) desde al menos 4 semanas antes del inicio de la terapia en este estudio , durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 2 meses después del tratamiento; Si bien se desconoce cuánto tiempo después de la última administración del fármaco, el fármaco que permanece en el cuerpo representaría un riesgo para un embarazo posterior, la vida media plasmática del fármaco sugeriría que probablemente solo sería de unos pocos días; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio y durante los 2 meses posteriores a la participación en el estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) dentro de los 10 a 14 días y dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de RO4929097 (suero u orina); luego del inicio de la terapia con RO4929097, se administrará una prueba de embarazo (suero u orina) cada 3 semanas durante el estudio; una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero; antes de dispensar RO4929097, el investigador o designado debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte del paciente, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar la comprensión del paciente del potencial teratogénico de RO4929097
• Los pacientes con cáncer de pulmón pueden tener pruebas de embarazo positivas falsas debido a la producción de beta-HCG por parte del tumor; las pacientes con una prueba de embarazo positiva que probablemente no estén embarazadas pueden ser consideradas para participar en este ensayo si un obstetra o ginecólogo considera que es poco probable que estén embarazadas y si el patrocinador del estudio está de acuerdo con su participación en el estudio

• Las pacientes femeninas en edad fértil se definen como pacientes a las que se aplica cualquiera de los siguientes:

  • Pacientes con menstruaciones regulares.
  • Pacientes, después de la menarquia con amenorrea, ciclos irregulares o que usan un método anticonceptivo que impide el sangrado por deprivación
  • Mujeres que han tenido ligadura de trompas

• Se puede considerar que las pacientes de sexo femenino NO están en edad fértil por las siguientes razones:

  • La paciente se ha sometido a una histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral u ovariectomía bilateral.
  • Se ha confirmado médicamente que la paciente es menopáusica (sin período menstrual) durante 24 meses consecutivos
• Dado que existe una posibilidad muy pequeña de que RO4929097 alcance concentraciones lo suficientemente altas en el semen de los hombres que participan en este estudio como para representar una amenaza para un feto que su pareja sexual lleve, los hombres que participan en el estudio también deben usar 2 métodos anticonceptivos, incluido 1 método de barrera desde el momento del inicio de la terapia en el estudio hasta 2 meses después de su último tratamiento en el estudio si su pareja sexual tiene capacidad de procrear; si su pareja sexual ya está embarazada, se debe utilizar 1 método de barrera para minimizar la probabilidad de exposición del feto a concentraciones potencialmente tóxicas de RO4929097; Si bien la teratogenicidad por la exposición de un feto a un fármaco en el semen es una posibilidad teórica, ha habido poca documentación al respecto para cualquier agente en humanos, y se ha documentado en animales principalmente solo si el fármaco está presente en el semen en el momento de la administración. fertilización; además, se desconoce cuánto tiempo puede permanecer detectable el fármaco en el semen; aunque la vida media plasmática del fármaco sugeriría que su nivel en los fluidos seminales probablemente sería muy bajo unos días después de la última administración del fármaco.
• Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con RO4929097, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con RO4929097

• Con respecto a los pacientes con metástasis cerebrales, la mayoría de los fármacos evaluados alcanzan concentraciones en metástasis cerebrales o en tumores cerebrales primarios comparables a las de otros sitios tumorales (aunque esto aún no se ha probado para RO4929097); además, las metástasis cerebrales del cáncer de pulmón tienen tasas de respuesta a la terapia sistémica que son comparables a las tasas de respuesta en metástasis en otros sitios, después de corregir por la cantidad de sistemas de órganos involucrados por el tumor, la supervivencia no es sustancialmente diferente para los pacientes con NSCLC avanzado con vs sin metástasis cerebrales, y el riesgo de hemorragia sintomática del SNC no es sustancialmente mayor en pacientes con NSCLC con metástasis cerebrales versus sin metástasis cerebrales; las metástasis cerebrales son muy comunes en NSCLC; por lo tanto, los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas o mínimamente sintomáticas son elegibles para este ensayo siempre que no se anticipe que requerirán alguno de los siguientes en el transcurso de su participación en el ensayo:

  • Corticoides para el control del edema cerebral
  • Anticonvulsivos inductores de enzimas
  • Radioterapia, cirugía u otra terapia local para las metástasis cerebrales
• Los pacientes deben poder tragar comprimidos.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes pueden registrarse en el protocolo en cualquier momento entre 0 y 8 semanas después de la administración de la última terapia de primera línea o de mantenimiento, pero no deben recibir su primer tratamiento en este estudio hasta 3 a 8 semanas después de la administración de la última terapia de primera línea o de mantenimiento. terapia de mantenimiento (o 6-8 semanas para nitrosoureas o mitomicina-C previas), y debe haberse recuperado adecuadamente de los eventos adversos para cumplir con otros criterios de elegibilidad
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a RO4929097 u otros agentes utilizados en el estudio
• Los pacientes que toman medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin®), no son elegibles
• Los estudios preclínicos indican que RO4929097 es un sustrato de CYP3A4 e inductor de la actividad enzimática de CYP3A4; se debe tener precaución cuando se administre RO4929097 simultáneamente con sustratos, inductores y/o inhibidores de CYP3A4; además, los pacientes que toman medicamentos concurrentes que son inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4 deben cambiar a medicamentos alternativos para minimizar cualquier riesgo potencial; si dichos pacientes no pueden cambiarse a medicamentos alternativos, no serán elegibles para participar en este estudio
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal
• Diarrea > grado 1 a pesar de la terapia apropiada
• Los pacientes con serología positiva para hepatitis A, B o C no son elegibles
• Se excluyen de este estudio los pacientes con hiponatremia o hipocalcemia (basada en la medición de calcio ionizado) > grado 1 (según los criterios CTCAE), a pesar del manejo médico adecuado, al igual que los pacientes con hipofosfatemia (fosfato sérico por debajo del límite inferior normal para la institución) , hipomagnesemia (magnesio sérico por debajo del límite inferior normal), hipopotasemia o hiperpotasemia (potasio sérico fuera de los límites normales) a pesar del tratamiento médico adecuado
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico (con antibióticos, agentes antivirales o antifúngicos), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, angina en reposo, antecedentes de torsades des pointes, potencialmente mortal arritmias cardíacas amenazantes (los pacientes pueden tener fibrilación auricular crónica y estable, contracciones auriculares o ventriculares prematuras, taquicardia sinusal, siempre que la frecuencia se controle a < 115 por minuto, y bradicardia sinusal, siempre que la frecuencia sea > 50 por minuto), miocardio infarto en los 3 meses anteriores, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque RO4929097 es un agente inhibidor de la vía Notch con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con RO4929097
• Cardiovascular: QTcF inicial > 450 ms (hombre) o QTcF > 470 ms (mujer)
• Se excluyen los pacientes que requieren medicamentos que se sabe que causan torsades des pointes y/o intervalos QTc prolongados; los pacientes que requieren medicamentos con una asociación posible pero no probada con torsades des pointes y/o prolongación del intervalo QTc pueden ser elegibles, pero requerirán evaluaciones de electrocardiograma adicionales
• Los pacientes que no se han recuperado a < CTCAE grado 2 de toxicidad relacionada con la terapia anterior no son elegibles para participar en este estudio.