RO4929097 bij de behandeling van patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker die onlangs de behandeling met eerstelijns chemotherapie hebben voltooid

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker hebben die ongeneeslijk is (stadium IV of kwaadaardige effusie of recidiverend)
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >= 10 mm met CT-scan met snijwonden op 2,5 of 5 mm
• Patiënten moeten een tumor hebben die vatbaar is voor kernbiopsie (of door incisie-, excisie- of ponsbiopsie) voor onderzoeksdoeleinden; de samenwerkende interventionele radiologen zullen bepalen of de patiënt al dan niet een tumor heeft die vatbaar is voor biopsie en of de patiënt al dan niet medisch gezien een geschikte kandidaat is voor tumorbiopsie
• De patiënt moet eerstelijns cytotoxische chemotherapie hebben gekregen (combinatie of enkelvoudig middel, met of zonder toevoeging van gerichte middelen) voor gevorderde NSCLC
• Patiënten komen in aanmerking, ongeacht of ze al dan niet een respons of stabiele ziekte of progressie van de tumor hebben gehad bij de eerstelijns cytotoxische therapie, en of ze al dan niet tumorprogressie hebben in het interval tussen hun eerstelijnstherapie en de start van de therapie in dit onderzoek.
• Patiënten komen ook in aanmerking als ze cytotoxische onderhoudschemotherapie (bijv. pemetrexed) hebben gekregen na voltooiing van de eerstelijnschemotherapie, op voorwaarde dat er geen tumorprogressie was tussen het einde van de eerstelijnschemotherapie en de start van de onderhoudschemotherapie.
• Patiënten kunnen ook eerdere adjuvante chemotherapie of chemoradiotherapie hebben gekregen met curatieve intentie (gevolgd door tumorrecidief of -progressie) voordat ze de eerstelijnsbehandeling voor gevorderde ziekte kregen
• De laatste geplande eerstelijnstherapiecyclus of onderhoudstherapiecyclus moet zijn toegediend >= 3 weken (of >= 6 weken na de laatste therapie als deze een nitroso-urea of ​​mitomycine-C omvatte) en =< 8 weken voorafgaand aan de start van de therapie op deze studie, hoewel ze op elk moment van 0-8 weken na de laatste geplande eerstelijns chemotherapie kunnen worden geregistreerd in de studie (voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel) (om correlatieve studies mogelijk te maken voordat de therapie begint)
• ECOG prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• AST(SGOT) en ALT(SGPT) =< 3 X institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl
• Aangezien alle patiënten in dit onderzoek een tumorbiopsie zullen ondergaan, moeten de stollingsparameters van de patiënt overeenkomen met de richtlijnen die worden gebruikt door de afdeling Interventionele Radiologie van het MD Anderson Cancer Center om te beslissen of een patiënt al dan niet geschikt is voor biopsie; in het bijzonder moet de patiënt een INR hebben = < 1,7 x bovengrens van normaal (ULN), en de patiënt mag in de afgelopen week geen aspirine of coumadin hebben gekregen of een therapeutische dosis van een heparineproduct in de afgelopen 24 uur
• De effecten van RO4929097 op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend; om deze reden en omdat bekend is dat remmers van de Notch-signaalroute teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden twee vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) vanaf ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de therapie in dit onderzoek , voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 2 maanden na de behandeling; hoewel het niet bekend is hoe lang na de laatste medicijntoediening het medicijn dat in het lichaam achterblijft een risico zou vormen voor een volgende zwangerschap, zou de plasmahalfwaardetijd van het medicijn suggereren dat dit waarschijnlijk maar voor een paar dagen zou zijn; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt en gedurende 2 maanden na deelname aan het onderzoek, dient de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 10-14 dagen en binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis RO4929097 (serum of urine) een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan (met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml); na het starten van de behandeling met RO4929097 zal tijdens de studie om de 3 weken een zwangerschapstest (serum of urine) worden toegediend; een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest; voordat RO4929097 wordt verstrekt, moet de onderzoeker of aangewezen persoon bevestigen en documenteren dat de patiënt twee anticonceptiemethoden heeft gebruikt, de datums waarop de zwangerschapstest negatief was, en bevestigen dat de patiënt het teratogene potentieel van RO4929097 begrijpt
• Patiënten met longkanker kunnen vals-positieve zwangerschapstesten ondergaan vanwege de productie van bèta-HCG door de tumor; patiënten met een positieve zwangerschapstest die waarschijnlijk niet zwanger zijn, kunnen in aanmerking komen voor deelname aan deze studie als een verloskundige of gynaecoloog het onwaarschijnlijk acht dat ze zwanger zijn en als de onderzoekssponsor instemt met hun deelname aan de studie

• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als patiënten op wie een van de volgende punten van toepassing is:

  • Patiënten met regelmatige menstruatie
  • Patiënten na de menarche met amenorroe, onregelmatige cycli of een anticonceptiemethode gebruiken die onttrekkingsbloeding voorkomt
  • Vrouwen die tubaligatie hebben gehad

• Vrouwelijke patiënten kunnen om de volgende redenen worden beschouwd als NIET in de vruchtbare leeftijd:

  • De patiënt heeft een totale abdominale hysterectomie ondergaan met bilaterale salpingo-ovariëctomie of bilaterale ovariëctomie
  • Er is medisch bevestigd dat de patiënt gedurende 24 opeenvolgende maanden in de menopauze is (geen menstruatie).
• Aangezien er een zeer kleine kans bestaat dat RO4929097 concentraties bereikt die hoog genoeg zijn in het sperma van mannen die deelnemen aan dit onderzoek om een ​​bedreiging te vormen voor een foetus die wordt gedragen door hun seksuele partner, moeten mannen die deelnemen aan het onderzoek ook 2 anticonceptiemethoden gebruiken, waaronder 1 barrièremethode vanaf het moment van aanvang van de therapie in het onderzoek tot 2 maanden na hun laatste behandeling in het onderzoek als hun seksuele partner zwanger kan worden; als hun seksuele partner al zwanger is, moet 1 barrièremethode worden gebruikt om de kans op blootstelling van de foetus aan potentieel toxische concentraties van RO4929097 te minimaliseren; hoewel teratogeniciteit door blootstelling van een foetus aan een medicijn in sperma een theoretische mogelijkheid is, is er weinig documentatie over voor enig agens bij mensen, en het is voornamelijk alleen bij dieren gedocumenteerd als het medicijn in sperma aanwezig is op het moment van bevruchting; bovendien is het niet bekend hoe lang het medicijn aantoonbaar blijft in sperma; hoewel de plasmahalfwaardetijd van het geneesmiddel zou suggereren dat het niveau in zaadvocht waarschijnlijk een paar dagen na de laatste toediening van het geneesmiddel erg laag zou zijn
• Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met RO4929097, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met RO4929097

• Met betrekking tot patiënten met hersenmetastasen bereiken de meeste beoordeelde geneesmiddelen concentraties in hersenmetastasen of in primaire hersentumoren die vergelijkbaar zijn met die op andere tumorlocaties (hoewel dit nog niet is getest voor RO4929097); bovendien hebben hersenmetastasen van longkanker responspercentages op systemische therapie die vergelijkbaar zijn met responspercentages bij metastasen op andere plaatsen, na correctie voor het aantal orgaansystemen dat betrokken is bij de tumor, is de overleving niet substantieel verschillend voor gevorderde NSCLC-patiënten met versus zonder hersenmetastasen, en het risico op symptomatische CZS-bloeding is niet substantieel hoger bij NSCLC-patiënten met versus zonder hersenmetastasen; hersenmetastasen komen veel voor bij NSCLC; vandaar dat patiënten met asymptomatische of minimaal symptomatische hersenmetastasen in aanmerking komen voor dit onderzoek, op voorwaarde dat niet wordt verwacht dat zij tijdens hun deelname aan het onderzoek een van de volgende zaken nodig zullen hebben:

  • Corticosteroïden voor controle van hersenoedeem
  • Enzym-inducerende anticonvulsiva
  • Bestraling, operatie of andere lokale therapie voor de hersenmetastasen
• Patiënten moeten tabletten kunnen doorslikken

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten kunnen op elk moment vanaf 0-8 weken na toediening van de laatste eerstelijnstherapie of onderhoudstherapie in het protocol worden geregistreerd, maar mogen hun eerste behandeling in dit onderzoek niet eerder krijgen dan 3-8 weken na toediening van de laatste eerstelijnstherapie of onderhoudstherapie (of 6-8 weken voor eerdere nitrosourea of ​​mitomycine-C), en moet voldoende hersteld zijn van bijwerkingen om aan andere geschiktheidscriteria te voldoen
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als RO4929097 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Patiënten die medicijnen gebruiken met een smalle therapeutische index die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450), waaronder warfarine-natrium (Coumadin®), komen niet in aanmerking
• Preklinische onderzoeken geven aan dat RO4929097 een substraat is van CYP3A4 en inductor van CYP3A4-enzymactiviteit; voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van RO4929097 met CYP3A4-substraten, -inductoren en/of -remmers; bovendien moeten patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die sterke inductoren/remmers of substraten van CYP3A4 zijn, worden overgezet op alternatieve medicijnen om mogelijke risico's te minimaliseren; als dergelijke patiënten niet kunnen worden overgezet op alternatieve medicijnen, komen ze niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren
• Diarree > graad 1 ondanks passende therapie
• Patiënten die serologisch positief zijn voor hepatitis A, B of C komen niet in aanmerking
• Patiënten met> graad 1 (volgens CTCAE-criteria) hyponatriëmie of hypocalciëmie (gebaseerd op meting van geïoniseerd calcium), ondanks passend medisch beheer, zijn uitgesloten van deze studie, evenals patiënten met hypofosfatemie (serumfosfaat onder de ondergrens van normaal voor de instelling) hypomagnesiëmie (serummagnesium onder de ondergrens van normaal), hypokaliëmie of hyperkaliëmie (serumkalium buiten normale limieten) ondanks passend medisch beheer
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie die systemische therapie vereist (met antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen), symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, angina pectoris in rust, een voorgeschiedenis van torsades des pointes, mogelijk levensbedreigende dreigende hartritmestoornissen (patiënten mogen chronische, stabiele atriale fibrillatie, premature atriale of ventriculaire contracties, sinustachycardie hebben, op voorwaarde dat de frequentie wordt gecontroleerd op < 115 per minuut, en sinusbradycardie, op voorwaarde dat de frequentie > 50 per minuut is), myocardiale infarct in de afgelopen 3 maanden, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat RO4929097 een Notch-pathway-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met RO4929097
• Cardiovasculair: baseline QTcF > 450 msec (mannelijk) of QTcF > 470 msec (vrouwelijk)
• Patiënten die geneesmiddelen nodig hebben waarvan bekend is dat ze torsades des pointes en/of verlengde QTc-intervallen veroorzaken, zijn uitgesloten; patiënten die medicijnen nodig hebben met een mogelijke maar onbewezen associatie met torsades des pointes en/of QTc-verlenging komen mogelijk in aanmerking, maar zullen aanvullende elektrocardiogrambeoordelingen nodig hebben
• Patiënten die niet hersteld zijn tot < CTCAE graad 2 toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek