RO4929097 в лечении пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легкого, которые недавно завершили лечение передовой химиотерапией

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого, который является неизлечимым (стадия IV или злокачественный выпот или рецидивирующий)
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо записать) >= 10 мм при КТ с разрезами на 2,5 или 5 мм.
• Пациенты должны иметь опухоль, поддающуюся толстой биопсии (или инцизионной, эксцизионной или панч-биопсии) для исследовательских целей; сотрудничающие интервенционные радиологи определят, есть ли у пациента опухоль, поддающаяся биопсии, и является ли пациент с медицинской точки зрения подходящим кандидатом для биопсии опухоли.
• Пациент должен получить передовую цитотоксическую химиотерапию (комбинированную или монопрепарат, с добавлением или без добавления таргетных агентов) для распространенного НМРЛ.
• Пациенты будут иметь право на участие, независимо от того, был ли у них ответ, стабильное заболевание или прогрессирование опухоли на цитотоксическую терапию первой линии, а также независимо от того, наблюдается ли у них прогрессирование опухоли в интервале между их терапией первой линии и началом терапии в этом исследовании.
• Пациенты также будут иметь право на участие, если они получали поддерживающую цитотоксическую химиотерапию (например, пеметрексед) после завершения химиотерапии первой линии, при условии, что не было прогрессирования опухоли между окончанием химиотерапии первой линии и началом поддерживающей химиотерапии.
• Пациенты также могут ранее получать адъювантную химиотерапию или химиолучевую терапию с лечебной целью (с последующим рецидивом или прогрессированием опухоли), прежде чем им будет назначена терапия первой линии для запущенного заболевания.
• Последний запланированный цикл терапии первой линии или цикл поддерживающей терапии должен быть проведен >= 3 недель (или >= 6 недель после последней терапии, если она включала нитрозомочевину или митомицин-С) и =< 8 недель до начала терапии на это исследование, хотя они могут быть зарегистрированы в исследовании (до введения препарата) в любое время в период от 0 до 8 недель после последней запланированной первичной химиотерапии (чтобы можно было организовать соответствующие исследования до начала терапии)
• Статус производительности ECOG = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• AST(SGOT) и ALT(SGPT) = < 3 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < 1,5 X установленного верхнего предела нормы
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Поскольку всем пациентам, участвующим в этом исследовании, будет проведена биопсия опухоли, у пациента должны быть параметры коагуляции в соответствии с рекомендациями, используемыми Отделом интервенционной радиологии в Онкологическом центре им. М. Д. Андерсона, чтобы решить, подходит ли пациент для биопсии; в частности, пациент должен иметь МНО < 1,7 x верхний предел нормы (ВГН), и пациент не должен получать аспирин или кумадин в течение предыдущей недели или терапевтическую дозу препарата гепарина в течение предыдущих 24 часов.
• Воздействие RO4929097 на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что ингибиторы сигнального пути Notch обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста должны использовать две формы контрацепции (то есть барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) по крайней мере за 4 недели до начала терапии в этом исследовании. , на время участия в исследовании и не менее 2 месяцев после лечения; в то время как неизвестно, как долго после последнего приема препарата препарат, который остается в организме, будет представлять риск для последующей беременности, период полувыведения препарата из плазмы позволяет предположить, что он, вероятно, будет составлять всего несколько дней; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании и в течение 2 месяцев после участия в исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл) в течение 10-14 дней и в течение 24 часов до первой дозы RO4929097 (сыворотка или моча); после начала терапии RO4929097 тест на беременность (сыворотка или моча) будет проводиться каждые 3 недели во время исследования; положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность; перед выдачей RO4929097 исследователь или его назначенное лицо должны подтвердить и задокументировать использование пациенткой двух методов контрацепции, даты отрицательного теста на беременность и подтвердить понимание пациенткой тератогенного потенциала RO4929097.
• Пациенты с раком легких могут иметь ложноположительные тесты на беременность из-за продукции бета-ХГЧ опухолью; пациенты с положительным тестом на беременность, которые вряд ли забеременеют, могут быть рассмотрены для включения в это исследование, если акушер или гинеколог сочтет их маловероятными беременными и если спонсор исследования согласен с их включением в исследование

• Пациентки женского пола детородного возраста определяются как пациенты, к которым применимо любое из следующего:

  • Пациентки с регулярными менструациями
  • Пациенты после менархе с аменореей, нерегулярным циклом или с использованием метода контрацепции, исключающего кровотечение отмены.
  • Женщины, перенесшие перевязку маточных труб

• Пациенты женского пола могут считаться НЕ способными к деторождению по следующим причинам:

  • Пациентке выполнена тотальная абдоминальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией или двусторонняя овариэктомия.
  • У пациентки есть медицинское подтверждение менопаузы (отсутствие менструального цикла) в течение 24 месяцев подряд.
• Поскольку существует очень небольшая вероятность того, что RO4929097 достигнет достаточно высоких концентраций в сперме мужчин, участвующих в этом исследовании, чтобы представлять угрозу для плода, вынашиваемого их половым партнером, мужчины, участвующие в исследовании, также должны использовать 2 метода контрацепции, включая 1. барьерный метод с момента начала терапии в исследовании до 2 месяцев после их последнего лечения в исследовании, если их половой партнер имеет детородный потенциал; если их половая партнерша уже беременна, необходимо использовать 1 барьерный метод, чтобы свести к минимуму вероятность воздействия на плод потенциально токсичных концентраций RO4929097; в то время как тератогенность от воздействия препарата на плод в сперме является теоретической возможностью, было мало документально подтверждено это для любого агента у людей, и это было задокументировано у животных в основном только в том случае, если лекарство присутствует в сперме во время оплодотворение; кроме того, неизвестно, как долго препарат может обнаруживаться в сперме; хотя период полувыведения препарата из плазмы предполагает, что его уровень в семенной жидкости, вероятно, будет очень низким через несколько дней после последнего приема препарата.
• Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери RO4929097, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится RO4929097.

• Что касается пациентов с метастазами в головной мозг, большинство оцениваемых препаратов достигают концентраций в метастазах в головной мозг или в первичных опухолях головного мозга, которые сопоставимы с таковыми в других опухолях (хотя это еще не было проверено на RO4929097); кроме того, метастазы рака легкого в головной мозг имеют частоту ответа на системную терапию, сравнимую с частотой ответа при метастазах в других местах, после поправки на количество систем органов, пораженных опухолью, выживаемость существенно не отличается для пациентов с распространенным НМРЛ с метастазами в головной мозг по сравнению с отсутствием метастазов в головной мозг, и риск симптоматического кровоизлияния в ЦНС существенно не выше у пациентов с НМРЛ с метастазами в головной мозг по сравнению с пациентами без метастазов в головной мозг; метастазы в головной мозг очень распространены при НМРЛ; следовательно, пациенты с бессимптомными или минимально симптоматическими метастазами в головной мозг имеют право на участие в этом испытании при условии, что не ожидается, что им потребуется что-либо из следующего в ходе их участия в испытании:

  • Кортикостероиды для контроля отека мозга
  • Противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты
  • Лучевая терапия, хирургическое вмешательство или другая местная терапия при метастазах в головной мозг
• Пациенты должны иметь возможность глотать таблетки

Критерий исключения:

• Пациенты могут быть зарегистрированы в протоколе в любое время в период от 0 до 8 недель после введения последней терапии первой линии или поддерживающей терапии, но не должны получать свое первое лечение в этом исследовании до 3-8 недель после введения последней терапии первой линии или поддерживающая терапия (или 6-8 недель для предшествующих нитрозомочевины или митомицина-С) и должен адекватно восстановиться после побочных эффектов, чтобы соответствовать другим критериям приемлемости
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава RO4929097 или другими агентами, использованными в исследовании.
• Пациенты, принимающие препараты с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450 (CYP450), в том числе варфарин натрия (Кумадин®), не подходят.
• Доклинические исследования показывают, что RO4929097 является субстратом CYP3A4 и индуктором активности фермента CYP3A4; следует соблюдать осторожность при дозировании RO4929097 одновременно с субстратами, индукторами и/или ингибиторами CYP3A4; кроме того, пациенты, одновременно принимающие препараты, являющиеся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP3A4, должны быть переведены на альтернативные препараты, чтобы свести к минимуму любой потенциальный риск; если такие пациенты не могут быть переведены на альтернативные лекарства, они не будут допущены к участию в этом исследовании.
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечному всасыванию.
• Диарея > 1 степени, несмотря на соответствующую терапию
• Пациенты с серологически положительными результатами на гепатиты А, В или С не подходят для участия в программе.
• Пациенты с гипонатриемией или гипокальциемией > 1 степени (по критериям CTCAE) (на основании измерения ионизированного кальция), несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, исключаются из этого исследования, как и пациенты с гипофосфатемией (фосфат в сыворотке ниже нижнего предела нормы для учреждения). , гипомагниемия (уровень сывороточного магния ниже нижнего предела нормы), гипокалиемия или гиперкалиемия (уровень сывороточного калия за пределами нормы), несмотря на соответствующее медикаментозное лечение
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую системной терапии (с применением антибиотиков, противовирусных или противогрибковых средств), симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, стенокардию покоя, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, потенциально пожизненное угрожающие нарушения сердечного ритма (у больных допускается хроническая стабильная фибрилляция предсердий, экстрасистолия предсердий или желудочков, синусовая тахикардия при контроле ЧСС < 115 в мин и синусовая брадикардия при ЧСС > 50 в мин), инфаркт миокарда инфаркт в течение предыдущих 3 месяцев или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку RO4929097 является агентом, ингибирующим путь Notch, с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с RO4929097.
• Сердечно-сосудистые: исходный QTcF> 450 мс (мужчины) или QTcF> 470 мс (женщины)
• Пациенты, нуждающиеся в лекарствах, которые, как известно, вызывают пируэтную желудочковую тахикардию и/или удлинение интервала QTc, исключаются; пациенты, нуждающиеся в лекарствах с возможной, но недоказанной связью с пируэтной желудочковой тахикардией и/или удлинением интервала QTc, могут иметь право на участие, но им потребуются дополнительные оценки электрокардиограммы
• Пациенты, которые не восстановились до токсичности < CTCAE степени 2, связанной с предшествующей терапией, не имеют права участвовать в этом исследовании.