RO4929097 til behandling af patienter med avanceret ikke-småcellet lungekræft, der for nylig har afsluttet behandling med frontlinjekemoterapi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-småcellet lungekræft, der er uhelbredelig (stadium IV eller malign effusion eller tilbagevendende)
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 10 mm med CT-scanning med snit på 2,5 eller 5 mm
• Patienter skal have en tumor, der er modtagelig for kernebiopsi (eller ved incisions-, excisions- eller punch-biopsi) til forskningsformål; de samarbejdende interventionsradiologer vil træffe afgørelsen om, hvorvidt patienten har en tumor, der er modtagelig for biopsi eller ej, og hvorvidt patienten er medicinsk en passende kandidat til tumorbiopsi.
• Patienten skal have modtaget frontlinje cytotoksisk kemoterapi (kombination eller enkeltstof, med eller uden tilsætning af målrettede midler) for avanceret NSCLC
• Patienter vil være berettigede, uanset om de har haft et respons eller stabil sygdom eller progression af tumor på frontlinje cytotoksisk behandling, og uanset om de har tumorprogression i intervallet mellem deres frontlinjebehandling og påbegyndelse af terapi i denne undersøgelse.
• Patienter vil også være berettigede, hvis de har modtaget vedligeholdelses cytotoksisk kemoterapi (f.eks. pemetrexed) efter afslutning af frontlinjekemoterapien, forudsat at der ikke havde været tumorprogression mellem afslutningen af ​​frontlinjekemoterapien og påbegyndelsen af ​​vedligeholdelseskemoterapien
• Patienter kan også have modtaget forudgående adjuverende kemoterapi eller kemoradioterapi med helbredende hensigt (efterfulgt af tumortilbagefald eller -progression), før de fik frontlinjebehandlingen for fremskreden sygdom
• Den sidste planlagte frontlinjebehandlingscyklus eller vedligeholdelsesbehandlingscyklus skal have været administreret >= 3 uger (eller >= 6 uger efter sidste behandling, hvis den omfattede et nitrosourea eller mitomycin-C) og =< 8 uger før påbegyndelse af behandlingen denne undersøgelse, selvom de kan registreres på undersøgelse (før lægemiddeladministration) når som helst fra 0-8 uger efter den sidste planlagte frontlinjekemoterapi (for at tillade, at korrelative undersøgelser kan arrangeres før terapien starter)
• ECOG ydeevnestatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• AST(SGOT) og ALT(SGPT) =< 3 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 1,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
• Da alle patienter i denne undersøgelse vil gennemgå en tumorbiopsi, skal patienten have koagulationsparametre i overensstemmelse med de retningslinjer, der anvendes af afdelingen for interventionel radiologi ved MD Anderson Cancer Center for at afgøre, om en patient er egnet til biopsi eller ej; specifikt skal patienten have en INR =< 1,7 x øvre normalgrænse (ULN), og patienten må ikke have modtaget aspirin eller coumadin inden for den foregående uge eller en terapeutisk dosis af et heparinprodukt inden for de foregående 24 timer
• Virkningerne af RO4929097 på det menneskelige foster under udvikling ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt; af denne grund, og fordi Notch-signalvejshæmmere er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder bruge to former for prævention (dvs. barriereprævention og én anden præventionsmetode) fra mindst 4 uger før påbegyndelse af behandlingen i denne undersøgelse. , for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i mindst 2 måneder efter behandlingen; mens det er ukendt, hvor lang tid efter sidste lægemiddeladministration, at lægemidlet, der forbliver i kroppen, ville udgøre en risiko for en efterfølgende graviditet, ville plasmahalveringstiden for lægemidlet antyde, at det sandsynligvis kun ville være i et par dage; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse og i 2 måneder efter deltagelse i undersøgelsen, skal patienten straks informere den behandlende læge.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 10-14 dage og inden for 24 timer før den første dosis RO4929097 (serum eller urin); efter påbegyndelse af behandling med RO4929097, vil en graviditetstest (serum eller urin) blive givet hver 3. uge under undersøgelsen; en positiv urintest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest; forud for udlevering af RO4929097, skal investigator eller udpeget person bekræfte og dokumentere patientens brug af to præventionsmetoder, datoer for negativ graviditetstest og bekræfte patientens forståelse af det teratogene potentiale af RO4929097
• Patienter med lungekræft kan have falsk-positive graviditetstests på grund af produktion af beta-HCG af tumor; patienter med en positiv graviditetstest, som sandsynligvis ikke er gravide, kan komme i betragtning til at deltage i dette forsøg, hvis de vurderes at være usandsynligt at være gravide af en fødselslæge eller gynækolog, og hvis undersøgelsens sponsor er indforstået med deres undersøgelsesbidrag

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder defineres som patienter, for hvem et af følgende gælder:

  • Patienter med regelmæssig menstruation
  • Patienter, efter menarche med amenoré, uregelmæssige cyklusser eller bruger en præventionsmetode, der udelukker abstinensblødning
  • Kvinder, der har haft tubal ligering

• Kvindelige patienter kan anses for IKKE at være i den fødedygtige alder af følgende årsager:

  • Patienten har gennemgået total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
  • Patienten er medicinsk bekræftet i overgangsalderen (ingen menstruation) i 24 på hinanden følgende måneder
• Da der er en meget lille mulighed for, at RO4929097 ville nå høje nok koncentrationer i sæden fra mænd, der deltager i denne undersøgelse til at udgøre en trussel mod et foster, der bæres af deres seksuelle partner, skal mænd, der deltager i undersøgelsen, også bruge 2 præventionsmetoder, herunder 1 barrieremetode fra tidspunktet for påbegyndelse af terapi på undersøgelsen indtil 2 måneder efter deres sidste behandling på undersøgelsen, hvis deres seksuelle partner har frugtbarhed; hvis deres seksuelle partner allerede er gravid, skal der anvendes 1 barrieremetode for at minimere sandsynligheden for eksponering af fosteret for potentielt toksiske koncentrationer af RO4929097; mens teratogenicitet fra eksponering af et foster for et lægemiddel i sæd er en teoretisk mulighed, har der været ringe dokumentation for dette for ethvert agens hos mennesker, og det er først og fremmest dokumenteret hos dyr, hvis lægemidlet er til stede i sæden på tidspunktet for befrugtning; desuden er det ukendt, hvor længe stoffet kan forblive sporbart i sæd; selvom lægemidlets plasmahalveringstid tyder på, at dets niveau i sædvæsker sandsynligvis ville være meget lavt et par dage efter sidste lægemiddeladministration
• Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med RO4929097, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med RO4929097

• Med hensyn til patienter med hjernemetastaser når de fleste vurderede lægemidler koncentrationer i hjernemetastaser eller i primære hjernetumorer, der er sammenlignelige med dem på andre tumorsteder (selvom dette endnu ikke er blevet testet for RO4929097); desuden har lungecancer hjernemetastaser responsrater på systemisk terapi, der er sammenlignelige med responsrater i metastaser på andre steder, efter korrektion for antallet af organsystemer involveret af tumor, er overlevelse ikke væsentligt anderledes for fremskredne NSCLC-patienter med versus uden hjernemetastaser, og risikoen for symptomatisk CNS-blødning er ikke væsentlig højere hos NSCLC-patienter med versus uden hjernemetastaser; hjernemetastaser er meget almindelige ved NSCLC; derfor er patienter med asymptomatiske eller minimalt symptomatiske hjernemetastaser kvalificerede til dette forsøg, forudsat at det ikke forventes, at de vil kræve noget af følgende i løbet af deres deltagelse i forsøget:

  • Kortikosteroider til kontrol af cerebralt ødem
  • Enzyminducerende antikonvulsiva
  • Strålebehandling, kirurgi eller anden lokal terapi for hjernemetastaserne
• Patienter skal kunne sluge tabletter

Ekskluderingskriterier:

• Patienter kan registreres på protokollen når som helst fra 0-8 uger efter administration af sidste frontlinjebehandling eller vedligeholdelsesbehandling, men bør ikke modtage deres første behandling i denne undersøgelse før 3-8 uger efter administration af sidste frontlinjebehandling eller vedligeholdelsesbehandling (eller 6-8 uger for tidligere nitrosoureas eller mitomycin-C), og skal være restitueret tilstrækkeligt efter bivirkninger for at opfylde andre berettigelseskriterier
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som RO4929097 eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Patienter, der tager medicin med snævre terapeutiske indeks, der metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®), er ikke kvalificerede
• Prækliniske undersøgelser viser, at RO4929097 er et substrat for CYP3A4 og inducerer CYP3A4-enzymaktivitet; der bør udvises forsigtighed, når RO4929097 doseres samtidig med CYP3A4-substrater, inducere og/eller hæmmere; endvidere bør patienter, der samtidig tager medicin, som er stærke inducere/hæmmere eller substrater for CYP3A4, skiftes til alternativ medicin for at minimere enhver potentiel risiko; hvis sådanne patienter ikke kan skiftes til alternativ medicin, vil de være ude af stand til at deltage i denne undersøgelse
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption
• Diarré > grad 1 trods passende behandling
• Patienter, der er serologisk positive for hepatitis A, B eller C, er ikke egnede
• Patienter med > grad 1 (efter CTCAE-kriterier) hyponatriæmi eller hypocalcæmi (baseret på måling af ioniseret calcium), trods passende medicinsk behandling, er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med hypofosfatæmi (serumfosfat under den nedre grænse for normal for institutionen) , hypomagnesiæmi, (serummagnesium under den nedre normale grænse), hypokaliæmi eller hyperkaliæmi (serumkalium uden for normale grænser) på trods af passende medicinsk behandling
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi (med antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler), symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, angina i hvile, en historie med torsades des pointes, potentielt liv- truende hjertearytmier (patienter har lov til at have kronisk, stabil atrieflimren, for tidlige atrielle eller ventrikulære kontraktioner, sinustakykardi, forudsat at frekvensen kontrolleres til < 115 pr. minut, og sinusbradykardi, forudsat at frekvensen er > 50 pr. minut), myokardie infarkt inden for de foregående 3 måneder, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi RO4929097 er et Notch pathway-hæmmende middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med RO4929097
• Kardiovaskulær: baseline QTcF > 450 msek (mand) eller QTcF > 470 msek (kvinde)
• Patienter, der har behov for lægemidler, der vides at forårsage torsades des pointes og/eller forlængede QTc-intervaller, er udelukket; Patienter, der har behov for lægemidler med en mulig, men ubevist sammenhæng med torsades des pointes og/eller QTc-forlængelse, kan være berettigede, men vil kræve yderligere elektrokardiogramvurderinger
• Patienter, der ikke er kommet sig til < CTCAE grad 2 toksicitet relateret til tidligere behandling, er ikke kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse