RO4929097 dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé qui ont récemment terminé un traitement par chimiothérapie de première ligne

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer du poumon non à petites cellules confirmé histologiquement ou cytologiquement et incurable (stade IV ou épanchement malin ou récurrent)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >= 10 mm avec tomodensitométrie avec coupes à 2,5 ou 5 mm
• Les patients doivent avoir une tumeur se prêtant à une biopsie au trocart (ou à une biopsie incisionnelle, excisionnelle ou à l'emporte-pièce) à des fins de recherche ; les radiologues interventionnels collaborateurs détermineront si le patient a ou non une tumeur susceptible d'être biopsiée et si le patient est médicalement un candidat approprié pour une biopsie tumorale
• Le patient doit avoir reçu une chimiothérapie cytotoxique de première intention (combinaison ou monothérapie, avec ou sans ajout d'agents ciblés) pour un NSCLC avancé
• Les patients seront éligibles s'ils ont eu ou non une réponse ou une maladie stable ou une progression de la tumeur au traitement cytotoxique de première ligne, et s'ils ont ou non une progression tumorale dans l'intervalle entre leur traitement de première ligne et l'initiation du traitement sur cette étude
• Les patients seront également éligibles s'ils ont reçu une chimiothérapie cytotoxique d'entretien (par exemple pemetrexed) après la fin de la chimiothérapie de première ligne, à condition qu'il n'y ait pas eu de progression tumorale entre la fin de la chimiothérapie de première ligne et le début de la chimiothérapie d'entretien.
• Les patients peuvent également avoir reçu au préalable une chimiothérapie ou une chimioradiothérapie adjuvante à visée curative (suivie d'une récidive ou d'une progression tumorale) avant de recevoir le traitement de première ligne pour une maladie avancée
• Le dernier cycle de traitement de première ligne planifié ou cycle de traitement d'entretien doit avoir été administré >= 3 semaines (ou >= 6 semaines après le dernier traitement s'il comprenait une nitrosourée ou de la mitomycine-C) et =< 8 semaines avant le début du traitement sur cette étude, bien qu'ils puissent être inscrits à l'étude (avant l'administration du médicament) à tout moment entre 0 et 8 semaines après la dernière chimiothérapie de première intention prévue (pour permettre l'organisation d'études corrélatives avant le début de la thérapie)
• Statut de performance ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 000/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• AST(SGOT) et ALT(SGPT) =< 3 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Étant donné que tous les patients de cette étude subiront une biopsie tumorale, le patient doit avoir des paramètres de coagulation conformes aux directives utilisées par le Département de radiologie interventionnelle du MD Anderson Cancer Center pour décider si un patient est apte ou non à une biopsie ; plus précisément, le patient doit avoir un INR = < 1,7 x limite supérieure de la normale (LSN), et le patient ne doit pas avoir reçu d'aspirine ou de coumadine au cours de la semaine précédente ou une dose thérapeutique d'un produit à base d'héparine au cours des 24 heures précédentes
• Les effets de RO4929097 sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée sont inconnus ; pour cette raison et parce que les inhibiteurs de la voie du signal Notch sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux formes de contraception (c'est-à-dire une contraception barrière et une autre méthode de contraception) au moins 4 semaines avant le début du traitement dans cette étude , pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 2 mois après le traitement ; bien qu'on ne sache pas combien de temps après la dernière administration du médicament le médicament qui reste dans le corps présenterait un risque pour une grossesse ultérieure, la demi-vie plasmatique du médicament suggérerait qu'elle ne serait probablement que de quelques jours ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude et pendant 2 mois après la participation à l'étude, la patiente doit en informer immédiatement le médecin traitant
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 10 à 14 jours et dans les 24 heures précédant la première dose de RO4929097 (sérum ou urine) ; après le début du traitement avec RO4929097, un test de grossesse (sérum ou urine) sera administré toutes les 3 semaines pendant l'étude ; un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique ; avant de délivrer RO4929097, l'investigateur ou la personne désignée doit confirmer et documenter l'utilisation par la patiente de deux méthodes contraceptives, les dates de test de grossesse négatif et confirmer la compréhension de la patiente du potentiel tératogène de RO4929097
• Les patientes atteintes d'un cancer du poumon peuvent avoir des tests de grossesse faussement positifs en raison de la production de bêta-HCG par la tumeur ; les patientes dont le test de grossesse est positif et qui sont peu susceptibles d'être enceintes peuvent être considérées pour participer à cet essai si elles sont considérées comme peu susceptibles d'être enceintes par un obstétricien ou un gynécologue et si le promoteur de l'étude est d'accord avec leur participation à l'étude

• Les patientes en âge de procréer sont définies comme des patientes auxquelles s'applique l'une des conditions suivantes :

  • Patientes ayant des règles régulières
  • Patients, après la ménarche avec aménorrhée, cycles irréguliers ou utilisant une méthode contraceptive qui empêche les saignements de privation
  • Femmes ayant subi une ligature des trompes

• Les patientes peuvent être considérées comme NON en âge de procréer pour les raisons suivantes :

  • Le patient a subi une hystérectomie abdominale totale avec salpingo-ovariectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale
  • La patiente est médicalement confirmée ménopausée (pas de règles) pendant 24 mois consécutifs
• Puisqu'il y a une très faible possibilité que RO4929097 atteigne des concentrations suffisamment élevées dans le sperme des hommes participant à cette étude pour constituer une menace pour un fœtus porté par leur partenaire sexuel, les hommes participant à l'étude doivent également utiliser 2 méthodes de contraception dont 1 méthode de barrière à partir du moment du début du traitement de l'étude jusqu'à 2 mois après leur dernier traitement de l'étude si leur partenaire sexuel a le potentiel de procréer ; si leur partenaire sexuel est déjà enceinte, 1 méthode barrière doit être utilisée pour minimiser la probabilité d'exposition du fœtus à des concentrations potentiellement toxiques de RO4929097 ; alors que la tératogénicité de l'exposition d'un fœtus à un médicament dans le sperme est une possibilité théorique, il y a eu peu de documentation à ce sujet pour tout agent chez l'homme, et cela a été documenté chez les animaux principalement uniquement si le médicament est présent dans le sperme au moment de fertilisation; en outre, on ne sait pas combien de temps le médicament peut rester détectable dans le sperme ; bien que la demi-vie plasmatique du médicament suggère que son niveau dans les liquides séminaux serait probablement très bas quelques jours après la dernière administration du médicament
• Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par RO4929097, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par RO4929097

• En ce qui concerne les patients présentant des métastases cérébrales, la plupart des médicaments évalués atteignent des concentrations dans les métastases cérébrales ou dans les tumeurs cérébrales primaires qui sont comparables à celles d'autres sites tumoraux (bien que cela n'ait pas encore été testé pour RO4929097) ; en outre, les métastases cérébrales du cancer du poumon ont des taux de réponse au traitement systémique qui sont comparables aux taux de réponse des métastases dans d'autres sites, après correction du nombre de systèmes d'organes impliqués par la tumeur, la survie n'est pas sensiblement différente pour les patients atteints de CPNPC avancé avec ou sans métastases cérébrales, et le risque d'hémorragie symptomatique du SNC n'est pas substantiellement plus élevé chez les patients atteints de NSCLC avec ou sans métastases cérébrales ; les métastases cérébrales sont très fréquentes dans le NSCLC ; par conséquent, les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ou peu symptomatiques sont éligibles pour cet essai à condition qu'il ne soit pas prévu qu'ils aient besoin de l'un des éléments suivants au cours de leur participation à l'essai :

  • Corticostéroïdes pour le contrôle de l'œdème cérébral
  • Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
  • Radiothérapie, chirurgie ou autre thérapie locale pour les métastases cérébrales
• Les patients doivent pouvoir avaler des comprimés

Critère d'exclusion:

• Les patients peuvent être inscrits sur le protocole à tout moment entre 0 et 8 semaines après l'administration du dernier traitement de première ligne ou du traitement d'entretien, mais ne doivent pas recevoir leur premier traitement dans cette étude avant 3 à 8 semaines après l'administration du dernier traitement de première intention ou traitement d'entretien (ou 6 à 8 semaines pour les nitrosourées antérieures ou la mitomycine-C), et doit avoir récupéré de manière adéquate des événements indésirables pour répondre aux autres critères d'éligibilité
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à RO4929097 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Les patients prenant des médicaments avec des indices thérapeutiques étroits qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450), y compris la warfarine sodique (Coumadin®) ne sont pas éligibles
• Des études précliniques indiquent que RO4929097 est un substrat du CYP3A4 et un inducteur de l'activité enzymatique du CYP3A4 ; la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de RO4929097 avec des substrats, des inducteurs et/ou des inhibiteurs du CYP3A4 ; en outre, les patients qui prennent simultanément des médicaments qui sont de puissants inducteurs/inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être remplacés par d'autres médicaments afin de minimiser tout risque potentiel ; si ces patients ne peuvent pas être remplacés par des médicaments alternatifs, ils ne seront pas éligibles pour participer à cette étude
• Patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale
• Diarrhée > grade 1 malgré un traitement approprié
• Les patients sérologiquement positifs pour l'hépatite A, B ou C ne sont pas éligibles
• Les patients présentant une hyponatrémie ou une hypocalcémie > grade 1 (selon les critères CTCAE) (sur la base de la mesure du calcium ionisé), malgré une prise en charge médicale appropriée sont exclus de cette étude, de même que les patients présentant une hypophosphatémie (phosphate sérique inférieur à la limite inférieure de la normale pour l'établissement) , hypomagnésémie (magnésium sérique inférieur à la limite inférieure de la normale), hypokaliémie ou hyperkaliémie (potassium sérique en dehors des limites normales) malgré une prise en charge médicale appropriée
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique (avec des antibiotiques, des agents antiviraux ou antifongiques), une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une angine de poitrine au repos, des antécédents de torsades des pointes, potentiellement mortelles arythmies cardiaques menaçantes (les patients sont autorisés à avoir une fibrillation auriculaire chronique et stable, des contractions auriculaires ou ventriculaires prématurées, une tachycardie sinusale, à condition que la fréquence soit contrôlée à < 115 par minute, et une bradycardie sinusale, à condition que la fréquence soit > 50 par minute), myocardique infarctus au cours des 3 mois précédents, ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car RO4929097 est un agent inhibiteur de la voie Notch avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le RO4929097
• Cardiovasculaire : QTcF initial > 450 msec (homme) ou QTcF > 470 msec (femme)
• Les patients nécessitant des médicaments connus pour provoquer des torsades des pointes et/ou des intervalles QTc prolongés sont exclus ; les patients nécessitant des médicaments avec une association possible mais non prouvée avec des torsades des pointes et/ou un allongement de l'intervalle QTc peuvent être éligibles, mais nécessiteront des évaluations électrocardiographiques supplémentaires
• Les patients qui n'ont pas récupéré de toxicités < CTCAE grade 2 liées à un traitement antérieur ne sont pas éligibles pour participer à cette étude