RO4929097 bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die kürzlich eine Behandlung mit Erstlinien-Chemotherapie abgeschlossen haben

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs haben, der unheilbar ist (Stadium IV oder bösartiger Erguss oder Rezidiv).
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit >= 10 mm mittels CT-Scan mit Schnitten bei 2,5 oder 5 mm genau gemessen werden kann
• Der Tumor der Patienten muss zu Forschungszwecken einer Kernbiopsie (oder einer Inzisions-, Exzisions- oder Stanzbiopsie) zugänglich sein. Die kooperierenden interventionellen Radiologen entscheiden, ob der Patient einen Tumor hat, der für eine Biopsie geeignet ist, und ob der Patient aus medizinischer Sicht ein geeigneter Kandidat für eine Tumorbiopsie ist oder nicht
• Der Patient muss eine zytotoxische Erstlinien-Chemotherapie (Kombination oder Einzelwirkstoff, mit oder ohne Zusatz gezielter Wirkstoffe) gegen fortgeschrittenes NSCLC erhalten haben
• Patienten kommen in Frage, unabhängig davon, ob sie auf die zytotoxische Erstlinientherapie angesprochen oder eine stabile Erkrankung oder ein Fortschreiten des Tumors gezeigt haben, und ob sie im Zeitraum zwischen ihrer Erstlinientherapie und dem Beginn der Therapie in dieser Studie eine Tumorprogression aufweisen oder nicht
• Patienten sind auch berechtigt, wenn sie nach Abschluss der Erstlinien-Chemotherapie eine zytotoxische Erhaltungschemotherapie (z. B. Pemetrexed) erhalten haben, sofern zwischen dem Ende der Erstlinien-Chemotherapie und dem Beginn der Erhaltungschemotherapie keine Tumorprogression stattgefunden hat
• Möglicherweise haben die Patienten auch zuvor eine adjuvante Chemotherapie oder Radiochemotherapie mit kurativer Absicht erhalten (gefolgt von einem Wiederauftreten oder Fortschreiten des Tumors), bevor sie die Erstlinientherapie bei fortgeschrittener Erkrankung erhalten
• Der letzte geplante Front-Line-Therapiezyklus oder Erhaltungstherapiezyklus muss >= 3 Wochen (oder >= 6 Wochen nach der letzten Therapie, wenn diese einen Nitrosoharnstoff oder Mitomycin-C enthielt) und =< 8 Wochen vor Beginn der Therapie durchgeführt worden sein an dieser Studie teilnehmen, obwohl sie (vor der Verabreichung des Arzneimittels) jederzeit zwischen 0 und 8 Wochen nach der letzten geplanten Chemotherapie an vorderster Front für die Studie registriert werden können (um die Organisation korrelativer Studien vor Beginn der Therapie zu ermöglichen).
• ECOG-Leistungsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 3.000/mcL
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/mcL
• Thrombozyten >= 100.000/mcL
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• AST(SGOT) und ALT(SGPT) =< 3 X institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin =< 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Da alle Patienten dieser Studie einer Tumorbiopsie unterzogen werden, müssen die Gerinnungsparameter des Patienten den Richtlinien entsprechen, die von der Abteilung für Interventionelle Radiologie am MD Anderson Cancer Center verwendet werden, um zu entscheiden, ob ein Patient für eine Biopsie geeignet ist oder nicht. Insbesondere muss der Patient einen INR-Wert von < 1,7 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) haben und der Patient darf in der letzten Woche kein Aspirin oder Coumadin oder in den letzten 24 Stunden eine therapeutische Dosis eines Heparinprodukts erhalten haben
• Die Auswirkungen von RO4929097 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus bei der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil Notch-Signalweginhibitoren bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter ab mindestens 4 Wochen vor Beginn der Therapie in dieser Studie zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden (d. h. Barriere-Kontrazeption und eine andere Verhütungsmethode). , für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 2 Monate nach der Behandlung; Während nicht bekannt ist, wie lange nach der letzten Medikamentenverabreichung das im Körper verbleibende Medikament ein Risiko für eine spätere Schwangerschaft darstellen würde, deutet die Plasmahalbwertszeit des Medikaments darauf hin, dass dies wahrscheinlich nur ein paar Tage dauern wird. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, und bis zu 2 Monate nach der Studienteilnahme, sollte die Patientin unverzüglich den behandelnden Arzt informieren
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 10–14 Tagen und innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis RO4929097 (Serum oder Urin) einen negativen Serumschwangerschaftstest (mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml) haben; Nach Beginn der Therapie mit RO4929097 wird während der Studie alle 3 Wochen ein Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) durchgeführt. ein positiver Urintest muss durch einen Serumschwangerschaftstest bestätigt werden; Vor der Abgabe von RO4929097 muss der Prüfer oder Beauftragte die Anwendung von zwei Verhütungsmethoden durch die Patientin bestätigen und dokumentieren, das Datum eines negativen Schwangerschaftstests angeben und bestätigen, dass die Patientin das teratogene Potenzial von RO4929097 versteht
• Patienten mit Lungenkrebs können aufgrund der Produktion von Beta-HCG durch den Tumor falsch positive Schwangerschaftstests haben; Patienten mit einem positiven Schwangerschaftstest, bei denen eine Schwangerschaft unwahrscheinlich ist, können für die Teilnahme an dieser Studie in Betracht gezogen werden, wenn ein Geburtshelfer oder Gynäkologe feststellt, dass eine Schwangerschaft unwahrscheinlich ist, und wenn der Studiensponsor mit ihrer Studienaufnahme einverstanden ist

• Als Patientinnen im gebärfähigen Alter gelten Patientinnen, auf die einer der folgenden Punkte zutrifft:

  • Patienten mit regelmäßiger Menstruation
  • Patienten nach Menarche mit Amenorrhoe, unregelmäßigen Zyklen oder Anwendung einer Verhütungsmethode, die eine Entzugsblutung ausschließt
  • Frauen, die eine Tubenligatur hatten

• Aus folgenden Gründen kann davon ausgegangen werden, dass Patientinnen NICHT im gebärfähigen Alter sind:

  • Bei der Patientin wurde eine totale abdominale Hysterektomie mit beidseitiger Salpingo-Oophorektomie oder bilateraler Oophorektomie durchgeführt
  • Es wurde medizinisch bestätigt, dass sich die Patientin 24 aufeinanderfolgende Monate lang in den Wechseljahren befand (keine Menstruation).
• Da die Wahrscheinlichkeit sehr gering ist, dass RO4929097 im Sperma der an dieser Studie teilnehmenden Männer eine ausreichend hohe Konzentration erreichen würde, um eine Gefahr für den von ihrem Sexualpartner getragenen Fötus darzustellen, müssen an der Studie teilnehmende Männer außerdem zwei Verhütungsmethoden anwenden, darunter 1 Barrieremethode vom Zeitpunkt des Beginns der Therapie in der Studie bis 2 Monate nach ihrer letzten Behandlung in der Studie, wenn ihr Sexualpartner gebärfähiges Potenzial hat; Wenn die Sexualpartnerin bereits schwanger ist, muss eine Barrieremethode angewendet werden, um die Wahrscheinlichkeit einer Exposition des Fötus gegenüber potenziell toxischen Konzentrationen von RO4929097 zu minimieren. Während Teratogenität durch die Exposition eines Fötus gegenüber einem Medikament im Sperma eine theoretische Möglichkeit ist, gibt es für keinen Wirkstoff beim Menschen eine Dokumentation darüber, und bei Tieren wurde dies in erster Linie nur dann dokumentiert, wenn das Medikament zu diesem Zeitpunkt im Sperma vorhanden war Düngung; Darüber hinaus ist nicht bekannt, wie lange das Medikament im Sperma nachweisbar bleibt. Allerdings lässt die Plasmahalbwertszeit des Arzneimittels vermuten, dass sein Spiegel in der Samenflüssigkeit einige Tage nach der letzten Arzneimittelverabreichung wahrscheinlich sehr niedrig sein wird
• Da nach der Behandlung der Mutter mit RO4929097 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen beendet werden, wenn die Mutter mit RO4929097 behandelt wird

• Bei Patienten mit Hirnmetastasen erreichen die meisten untersuchten Medikamente Konzentrationen in Hirnmetastasen oder in primären Hirntumoren, die mit denen an anderen Tumorstellen vergleichbar sind (obwohl dies für RO4929097 noch nicht getestet wurde); Darüber hinaus weisen Hirnmetastasen bei Lungenkrebs Ansprechraten auf eine systemische Therapie auf, die mit den Ansprechraten bei Metastasen an anderen Standorten vergleichbar sind. Nach Korrektur der Anzahl der vom Tumor betroffenen Organsysteme unterscheidet sich das Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit und ohne Hirnmetastasen nicht wesentlich. und das Risiko einer symptomatischen ZNS-Blutung ist bei NSCLC-Patienten mit Hirnmetastasen im Vergleich zu denen ohne Hirnmetastasen nicht wesentlich höher; Hirnmetastasen kommen bei NSCLC sehr häufig vor; Daher sind Patienten mit asymptomatischen oder minimal symptomatischen Hirnmetastasen für diese Studie geeignet, sofern nicht zu erwarten ist, dass sie im Laufe ihrer Teilnahme an der Studie eines der folgenden Dinge benötigen:

  • Kortikosteroide zur Kontrolle von Hirnödemen
  • Enzyminduzierende Antikonvulsiva
  • Strahlentherapie, Operation oder andere lokale Therapie der Hirnmetastasen
• Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Patienten können jederzeit zwischen 0 und 8 Wochen nach Verabreichung der letzten Erstlinientherapie oder Erhaltungstherapie in das Protokoll aufgenommen werden, sollten ihre erste Behandlung im Rahmen dieser Studie jedoch erst 3 bis 8 Wochen nach Verabreichung der letzten Erstlinientherapie oder erhalten Erhaltungstherapie (oder 6-8 Wochen für vorherige Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin-C) und müssen sich ausreichend von unerwünschten Ereignissen erholt haben, um andere Zulassungskriterien zu erfüllen
• Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie RO4929097 oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente mit geringer therapeutischer Breite einnehmen, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin®), sind nicht teilnahmeberechtigt
• Präklinische Studien weisen darauf hin, dass RO4929097 ein Substrat von CYP3A4 und ein Induktor der CYP3A4-Enzymaktivität ist; Vorsicht ist geboten, wenn RO4929097 gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten, -Induktoren und/oder -Inhibitoren verabreicht wird. Darüber hinaus sollten Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind, auf alternative Medikamente umgestellt werden, um mögliche Risiken zu minimieren; Wenn solche Patienten nicht auf alternative Medikamente umgestellt werden können, sind sie von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einer anderen Erkrankung, die die Darmresorption beeinträchtigen würde
• Durchfall > Grad 1 trotz entsprechender Therapie
• Patienten, die serologisch positiv auf Hepatitis A, B oder C sind, sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten mit Hyponatriämie oder Hypokalzämie > Grad 1 (nach CTCAE-Kriterien) (basierend auf der Messung von ionisiertem Kalzium) trotz angemessener medizinischer Behandlung sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit Hypophosphatämie (Serumphosphat unter der unteren Normgrenze der Einrichtung). , Hypomagnesiämie (Serummagnesium unter der unteren Normgrenze), Hypokaliämie oder Hyperkaliämie (Serumkalium außerhalb der Normgrenzen) trotz angemessener medizinischer Behandlung
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, die eine systemische Therapie (mit Antibiotika, antiviralen oder antimykotischen Mitteln) erfordern, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Angina pectoris in Ruhe, eine Vorgeschichte von Torsades des Pointes, möglicherweise lebensbedrohliche bedrohliche Herzrhythmusstörungen (Patienten dürfen chronisches, stabiles Vorhofflimmern, vorzeitige Vorhof- oder Kammerkontraktionen, Sinustachykardie, sofern die Frequenz auf < 115 pro Minute kontrolliert wird, und Sinusbradykardie, sofern die Frequenz > 50 pro Minute beträgt), myokardial Infarkt innerhalb der letzten 3 Monate oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da RO4929097 ein Notch-Signalweg-hemmender Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit RO4929097 nicht zugelassen
• Herz-Kreislauf: Ausgangs-QTcF > 450 ms (männlich) oder QTcF > 470 ms (weiblich)
• Patienten, die Medikamente benötigen, von denen bekannt ist, dass sie Torsades des pointes und/oder verlängerte QTc-Intervalle verursachen, sind ausgeschlossen; Patienten, die Medikamente mit einem möglichen, aber unbewiesenen Zusammenhang mit Torsades des Pointes und/oder einer QTc-Verlängerung benötigen, sind möglicherweise berechtigt, benötigen jedoch zusätzliche Elektrokardiogramm-Untersuchungen
• Patienten, die sich nicht von Toxizitäten < CTCAE Grad 2 im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie erholt haben, sind nicht berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen