RO4929097 w leczeniu pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy niedawno ukończyli leczenie chemioterapią pierwszego rzutu

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie niedrobnokomórkowego raka płuca, który jest nieuleczalny (stadium IV lub złośliwy wysięk lub nawracający)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) >= 10 mm za pomocą tomografii komputerowej z nacięciami na 2,5 lub 5 mm
• Pacjenci muszą mieć guza nadającego się do biopsji gruboigłowej (lub biopsji nacinającej, wycinającej lub wykrawającej) do celów badawczych; współpracujący radiologowie interwencyjni ustalą, czy pacjent ma guza nadającego się do biopsji i czy pacjent jest medycznie odpowiednim kandydatem do biopsji guza
• Pacjent musiał otrzymać cytotoksyczną chemioterapię pierwszego rzutu (złożoną lub w monoterapii, z dodatkiem leków celowanych lub bez) z powodu zaawansowanego NSCLC
• Pacjenci będą kwalifikować się, niezależnie od tego, czy uzyskali odpowiedź lub stabilizację choroby lub progresję nowotworu podczas pierwszej linii leczenia cytotoksycznego i czy mają progresję nowotworu w okresie między terapią pierwszego rzutu a rozpoczęciem terapii w tym badaniu
• Pacjenci będą również kwalifikować się, jeśli otrzymali podtrzymującą chemioterapię cytotoksyczną (np. pemetreksed) po zakończeniu chemioterapii pierwszego rzutu, pod warunkiem że nie doszło do progresji guza między zakończeniem chemioterapii pierwszego rzutu a rozpoczęciem chemioterapii podtrzymującej
• Pacjenci mogli również otrzymać wcześniej chemioterapię adjuwantową lub chemioradioterapię z zamiarem wyleczenia (po której nastąpił nawrót lub progresja guza) przed zastosowaniem terapii pierwszego rzutu w zaawansowanej chorobie
• Ostatni planowany cykl leczenia pierwszego rzutu lub cykl leczenia podtrzymującego musi mieć miejsce >= 3 tygodnie (lub >= 6 tygodni po ostatniej terapii, jeśli obejmowała nitrozomocznik lub mitomycynę-C) i =< 8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia na tego badania, chociaż mogą być rejestrowane na badaniu (przed podaniem leku) w dowolnym momencie od 0-8 tygodni po ostatniej planowanej chemioterapii pierwszego rzutu (aby umożliwić zorganizowanie badań korelacyjnych przed rozpoczęciem terapii)
• Stan sprawności ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• AST(SGOT) i ALT(SGPT) =< 3 X instytucjonalna górna granica normy
• Kreatynina =< 1,5 X instytucjonalna górna granica normy
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Ponieważ wszyscy pacjenci biorący udział w tym badaniu zostaną poddani biopsji guza, parametry krzepnięcia pacjenta muszą być zgodne z wytycznymi stosowanymi przez Oddział Radiologii Interwencyjnej w MD Anderson Cancer Center w celu podjęcia decyzji, czy pacjent nadaje się do biopsji; w szczególności pacjent musi mieć INR = < 1,7 x górna granica normy (GGN), a pacjent nie może otrzymywać aspiryny lub kumadyny w ciągu poprzedniego tygodnia ani dawki terapeutycznej produktu heparyny w ciągu ostatnich 24 godzin
• Wpływ RO4929097 na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory szlaku sygnałowego Notch mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie formy antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji) przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach tego badania , na czas udziału w badaniu i co najmniej 2 miesiące po zakończeniu leczenia; chociaż nie wiadomo, jak długo po ostatnim podaniu leku pozostający w organizmie lek stanowiłby zagrożenie dla kolejnej ciąży, okres półtrwania leku w osoczu sugerowałby, że prawdopodobnie tylko przez kilka dni; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu lub przez 2 miesiące po jego zakończeniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (o czułości co najmniej 25 mIU/ml) w ciągu 10-14 dni iw ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki RO4929097 (surowica lub mocz); po rozpoczęciu terapii RO4929097 test ciążowy (surowica lub mocz) będzie wykonywany co 3 tygodnie podczas badania; pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy; przed wydaniem RO4929097 badacz lub osoba wyznaczona musi potwierdzić i udokumentować stosowanie przez pacjentkę dwóch metod antykoncepcji, daty negatywnego wyniku testu ciążowego oraz potwierdzić zrozumienie przez pacjentkę potencjału teratogennego RO4929097
• Pacjenci z rakiem płuc mogą mieć fałszywie dodatnie wyniki testów ciążowych z powodu produkcji beta-HCG przez guz; pacjentki z dodatnim wynikiem testu ciążowego, u których prawdopodobieństwo zajścia w ciążę jest mało prawdopodobne, mogą zostać wzięte pod uwagę włączenie do tego badania, jeśli położnik lub ginekolog uzna, że ​​nie są one w ciąży, a sponsor badania zgadza się z ich udziałem w badaniu

• Pacjentki w wieku rozrodczym to pacjentki, do których odnosi się którykolwiek z poniższych warunków:

  • Pacjentki z regularnymi miesiączkami
  • Pacjentki po menarche z brakiem miesiączki, nieregularnymi cyklami lub stosujące metodę antykoncepcji wykluczającą krwawienie z odstawienia
  • Kobiety, które miały podwiązanie jajowodów

• Można uznać, że pacjentki NIE mogą zajść w ciążę z następujących powodów:

  • Pacjentka przeszła całkowitą histerektomię brzuszną z obustronnym wycięciem jajników lub obustronnym wycięciem jajników
  • Potwierdzono medycznie, że pacjentka przechodzi menopauzę (brak miesiączki) przez 24 kolejne miesiące
• Ponieważ istnieje bardzo małe prawdopodobieństwo, że RO4929097 osiągnie wystarczająco wysokie stężenie w nasieniu mężczyzn biorących udział w tym badaniu, aby stanowić zagrożenie dla płodu noszonego przez ich partnerkę seksualną, mężczyźni biorący udział w badaniu muszą również stosować 2 metody antykoncepcji, w tym 1 metodą barierową od momentu rozpoczęcia terapii w badaniu do 2 miesięcy po ostatnim leczeniu w badaniu, jeśli ich partnerka seksualna może zajść w ciążę; jeśli ich partnerka seksualna jest już w ciąży, należy zastosować 1 metodę barierową, aby zminimalizować prawdopodobieństwo narażenia płodu na potencjalnie toksyczne stężenia RO4929097; podczas gdy teratogenność wynikająca z ekspozycji płodu na lek w nasieniu jest teoretyczną możliwością, istnieje niewiele dokumentacji na ten temat dla jakiegokolwiek czynnika u ludzi, a zostało to udokumentowane u zwierząt głównie tylko wtedy, gdy lek jest obecny w nasieniu w czasie nawożenie; ponadto nie wiadomo, jak długo lek może pozostawać wykrywalny w nasieniu; chociaż okres półtrwania leku w osoczu sugerowałby, że jego poziom w płynie nasiennym byłby prawdopodobnie bardzo niski przez kilka dni po ostatnim podaniu leku
• Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki RO4929097, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona RO4929097

• W odniesieniu do pacjentów z przerzutami do mózgu większość ocenianych leków osiąga stężenia w przerzutach do mózgu lub w pierwotnych guzach mózgu, które są porównywalne z stężeniami w innych miejscach guza (chociaż nie zostało to jeszcze przetestowane pod kątem RO4929097); ponadto przerzuty raka płuca do mózgu mają wskaźniki odpowiedzi na leczenie systemowe, które są porównywalne z wskaźnikami odpowiedzi w przypadku przerzutów w innych miejscach, po uwzględnieniu liczby układów narządów objętych przez guza przeżycie nie różni się istotnie u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z przerzutami do mózgu w porównaniu z pacjentami bez przerzutów, a ryzyko objawowego krwotoku do OUN nie jest istotnie wyższe u pacjentów z NSCLC z przerzutami do mózgu w porównaniu z pacjentami bez przerzutów; przerzuty do mózgu są bardzo częste w NSCLC; w związku z tym pacjenci z bezobjawowymi lub minimalnie objawowymi przerzutami do mózgu kwalifikują się do tego badania, pod warunkiem że nie przewiduje się, że będą wymagać któregokolwiek z poniższych w trakcie udziału w badaniu:

  • Kortykosteroidy do kontroli obrzęku mózgu
  • Leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy
  • Radioterapia, operacja lub inna miejscowa terapia przerzutów do mózgu
• Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci mogą być rejestrowani w protokole w dowolnym momencie od 0 do 8 tygodni po podaniu ostatniej terapii pierwszego rzutu lub terapii podtrzymującej, ale nie powinni otrzymać pierwszego leczenia w tym badaniu przed upływem 3-8 tygodni po podaniu ostatniej terapii pierwszego rzutu lub leczenie podtrzymujące (lub 6-8 tygodni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika lub mitomycyny-C) i odpowiedni powrót do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych, aby spełnić inne kryteria kwalifikacji
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do RO4929097 lub innych środków użytych w badaniu
• Pacjenci przyjmujący leki o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP450), w tym sól sodową warfaryny (Coumadin®), nie kwalifikują się
• Badania przedkliniczne wskazują, że RO4929097 jest substratem CYP3A4 i induktorem aktywności enzymu CYP3A4; należy zachować ostrożność podczas podawania RO4929097 jednocześnie z substratami, induktorami i (lub) inhibitorami CYP3A4; ponadto pacjenci przyjmujący jednocześnie leki będące silnymi induktorami/inhibitorami lub substratami CYP3A4 powinni zostać przestawieni na leki alternatywne, aby zminimalizować potencjalne ryzyko; jeśli takich pacjentów nie można zmienić na leki alternatywne, nie będą oni kwalifikować się do udziału w tym badaniu
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe
• Biegunka > 1. stopnia pomimo odpowiedniego leczenia
• Pacjenci serologicznie pozytywni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu A, B lub C nie kwalifikują się
• Pacjenci z hiponatremią lub hipokalcemią stopnia > 1 (według kryteriów CTCAE) (na podstawie pomiaru stężenia wapnia zjonizowanego) pomimo odpowiedniego postępowania medycznego są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z hipofosfatemią (stężenie fosforanów w surowicy poniżej dolnej granicy normy dla danej instytucji) hipomagnezemia (stężenie magnezu w surowicy poniżej dolnej granicy normy), hipokaliemia lub hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy poza normą) pomimo odpowiedniego postępowania medycznego
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwające lub aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego (z zastosowaniem antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych), objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, dusznica bolesna w spoczynku, torsades des pointes w wywiadzie, potencjalnie zagrażające życiu zagrażające zaburzenia rytmu serca (u pacjentów dopuszcza się przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków, przedwczesne skurcze przedsionkowe lub komorowe, tachykardię zatokową, pod warunkiem, że częstość jest kontrolowana na poziomie < 115 na minutę, oraz bradykardię zatokową, jeśli częstość jest > 50 na minutę), zawał mięśnia sercowego zawał w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ RO4929097 jest środkiem hamującym szlak Notch o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z RO4929097
• Układ sercowo-naczyniowy: wyjściowy QTcF > 450 ms (mężczyźni) lub QTcF > 470 ms (kobiety)
• Wykluczeni są pacjenci wymagający leków, o których wiadomo, że powodują torsades des pointes i/lub wydłużenie odstępów QTc; pacjenci wymagający leków o możliwym, ale nieudowodnionym związku z torsades des pointes i/lub wydłużeniem odstępu QTc mogą się kwalifikować, ale będą wymagać dodatkowych ocen elektrokardiogramu
• Pacjenci, którzy nie wrócili do poziomu toksyczności < CTCAE stopnia 2 związanego z wcześniejszą terapią, nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu