RO4929097 用于治疗最近完成一线化疗的晚期非小细胞肺癌患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学或细胞学证实的无法治愈的非小细胞肺癌（IV 期或恶性积液或复发）
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 >= 10 毫米，CT 扫描在 2.5 或 5 毫米处进行切割
• 出于研究目的，患者的肿瘤必须适合核心活检（或通过切开、切除或穿刺活检）；合作的介入放射科医生将确定患者是否患有适合活检的肿瘤，以及患者在医学上是否适合进行肿瘤活检
• 患者必须接受过晚期 NSCLC 的一线细胞毒性化疗（联合或单一药物，加或不加靶向药物）
• 患者将符合资格，无论他们是否在前线细胞毒性治疗中有反应或稳定的疾病或肿瘤进展，以及他们是否在他们的前线治疗和本研究开始治疗之间的间隔内有肿瘤进展
• 如果患者在完成前线化疗后接受了维持性细胞毒性化疗（例如培美曲塞），也将符合资格，前提是在前线化疗结束和维持化疗开始之间没有肿瘤进展
• 在接受晚期疾病的一线治疗之前，患者可能还接受过以治愈为目的的辅助化疗或化放疗（随后出现肿瘤复发或进展）
• 最后计划的一线治疗周期或维持治疗周期必须在 >= 3 周（或在最后一次治疗后 >= 6 周，如果它包括亚硝基脲或丝裂霉素-C）并且在开始治疗前 =< 8 周这项研究，尽管他们可以在最后一次计划的一线化疗后 0-8 周内的任何时间（以便在治疗开始前安排相关研究）进行研究登记（给药前）
• ECOG 体能状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 正常机构范围内的总胆红素
• AST(SGOT) 和 ALT(SGPT) =< 3 X 机构正常上限
• 肌酐 =< 1.5 X 机构正常上限
• 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
• 由于本研究中的所有患者都将接受肿瘤活检，因此患者的凝血参数必须符合 MD 安德森癌症中心介入放射科使用的指南，以确定患者是否适合活检；具体而言，患者的 INR 必须 =< 1.7 x 正常上限 (ULN)，并且患者不得在前一周内未接受过阿司匹林或香豆定，或在前 24 小时内未接受过治疗剂量的肝素产品
• RO4929097 在推荐治疗剂量下对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；由于这个原因以及已知 Notch 信号通路抑制剂会致畸，育龄妇女必须在本研究开始治疗前至少 4 周使用两种避孕方式（即屏障避孕和另一种避孕方法） ，在研究参与期间，以及治疗后至少 2 个月；虽然不知道在最后一次给药后体内残留的药物多长时间会对随后的怀孕造成风险，但药物的血浆半衰期表明它可能只有几天；如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，以及在参与研究后的 2 个月内，患者应立即通知主治医生
• 要求有生育能力的妇女在首次服用 RO4929097（血清或尿液）前 10-14 天和 24 小时内进行血清妊娠试验阴性（灵敏度至少为 25 mIU/mL）；在开始使用 RO4929097 治疗后，将在研究期间每 3 周进行一次妊娠试验（血清或尿液）；必须通过血清妊娠试验确认尿检呈阳性；在分配 RO4929097 之前，研究者或指定人员必须确认并记录患者使用两种避孕方法、妊娠试验阴性的日期，并确认患者对 RO4929097 致畸潜能的理解
• 肺癌患者可能因肿瘤产生β-HCG而出现妊娠试验假阳性；如果产科医生或妇科医生认为妊娠试验阳性且不太可能怀孕的患者不太可能怀孕，并且如果研究发起人同意他们参加研究，则可以考虑参加该试验

• 有生育能力的女性患者被定义为符合以下任何一项的患者：

  • 月经正常的患者
  • 月经初潮后闭经、周期不规则或使用排除撤退性出血的避孕方法的患者
  • 接受过输卵管结扎术的女性

• 由于以下原因，女性患者可能被认为不具有生育能力：

  • 患者已接受全腹式子宫切除术双侧输卵管卵巢切除术或双侧卵巢切除术
  • 患者经医学证实连续24个月绝经（无月经）
• 由于 RO4929097 在参与本研究的男性精液中达到足够高浓度以对其性伴侣携带的胎儿构成威胁的可能性非常小，参与该研究的男性还必须使用 2 种避孕方法，包括 1如果他们的性伴侣有生育能力，从研究治疗开始到最后一次研究治疗后 2 个月的屏障方法；如果他们的性伴侣已经怀孕，则必须使用 1 种屏障方法，以尽量减少胎儿接触潜在毒性浓度的 RO4929097 的可能性；虽然从理论上讲胎儿接触精液中的药物可能会致畸，但对于人类中的任何药物，这方面的文献很少施肥；此外，尚不清楚该药物在精液中可检测到的时间有多长；尽管药物的血浆半衰期表明其在精液中的水平在最后一次给药后几天可能会非常低
• 由于母亲接受 RO4929097 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 RO4929097 治疗，应停止母乳喂养

• 对于脑转移患者，评估的大多数药物在脑转移或原发性脑肿瘤中的浓度与其他肿瘤部位的浓度相当（尽管尚未对 RO4929097 进行测试）；此外，肺癌脑转移对全身治疗的反应率与其他部位转移的反应率相当，在校正肿瘤涉及的器官系统数量后，晚期 NSCLC 患者与无脑转移患者的生存率没有显着差异，与没有脑转移的 NSCLC 患者相比，症状性 CNS 出血的风险并没有显着增加；脑转移在非小细胞肺癌中很常见；因此，无症状或症状轻微的脑转移患者有资格参加本试验，前提是预计他们在参与试验的过程中不需要以下任何一项：

  • 皮质类固醇控制脑水肿
  • 酶诱导抗惊厥药
  • 脑转移瘤的放疗、手术或其他局部治疗
• 患者必须能够吞服药片

排除标准：

• 患者可在最后一次一线治疗或维持治疗后 0-8 周内的任何时间根据方案登记，但在最后一次一线治疗或维持治疗后 3-8 周内不应接受他们在本研究中的首次治疗，或维持治疗（或 6-8 周之前的亚硝基脲或丝裂霉素 C），并且必须从不良事件中充分恢复以满足其他资格标准
• 患者可能没有接受任何其他研究药物
• 归因于与 RO4929097 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 服用由细胞色素 P450 (CYP450) 代谢的治疗指数窄的药物的患者，包括华法林钠 (Coumadin®) 不符合资格
• 临床前研究表明，RO4929097 是 CYP3A4 的底物和 CYP3A4 酶活性的诱导剂；将 RO4929097 与 CYP3A4 底物、诱导剂和/或抑制剂同时给药时应谨慎；此外，同时服用强诱导剂/抑制剂或 CYP3A4 底物药物的患者应换用替代药物，以尽量减少任何潜在风险；如果这些患者不能改用替代药物，他们将没有资格参加这项研究
• 患有吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收的疾病的患者
• 尽管进行了适当的治疗，但腹泻 > 1 级
• 甲型、乙型或丙型肝炎血清学阳性的患者不符合资格
• 尽管有适当的医疗管理，但患有 > 1 级（根据 CTCAE 标准）低钠血症或低钙血症（基于离子钙测量）的患者被排除在本研究之外，低磷血症患者（血清磷酸盐低于该机构的正常下限）也是如此、低镁血症（血清镁低于正常下限）、低钾血症或高钾血症（血清钾超出正常范围），尽管进行了适当的医疗管理
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于需要全身治疗（使用抗生素、抗病毒或抗真菌药物）的持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、静息时心绞痛、尖端扭转型室性心动过速病史、可能的终生威胁性心律失常（允许患者患有慢性、稳定的心房颤动、房性或心室性早搏、窦性心动过速，前提是心率控制在 < 115 次/分钟，以及窦性心动过缓，条件是心率 > 50 次/分钟），心肌在过去 3 个月内发生过梗死，或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 RO4929097 是一种 Notch 通路抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合条件，因为它可能与 RO4929097 发生药代动力学相互作用
• 心血管：基线 QTcF > 450 毫秒（男性）或 QTcF > 470 毫秒（女性）
• 需要已知会引起尖端扭转型室性心动过速和/或 QTc 间期延长的药物的患者被排除在外；需要可能但未经证实与尖端扭转型室性心动过速和/或 QTc 延长有关的药物的患者可能符合条件，但需要额外的心电图评估
• 未恢复到 < CTCAE 2 级与先前治疗相关的毒性的患者没有资格参加本研究