RO4929097 no tratamento de pacientes com câncer avançado de pulmão de células não pequenas que concluíram recentemente o tratamento com quimioterapia de linha de frente

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histológica ou citologicamente que seja incurável (estágio IV ou derrame maligno ou recorrente)
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 10 mm com tomografia computadorizada com cortes de 2,5 ou 5 mm
• Os pacientes devem ter tumor passível de biópsia central (ou por biópsia incisional, excisional ou punção) para fins de pesquisa; os radiologistas intervencionistas colaboradores determinarão se o paciente tem ou não um tumor passível de biópsia e se o paciente é ou não clinicamente um candidato apropriado para biópsia de tumor
• O paciente deve ter recebido quimioterapia citotóxica de primeira linha (combinação ou agente único, com ou sem adição de agentes direcionados) para NSCLC avançado
• Os pacientes serão elegíveis se tiverem ou não uma resposta ou doença estável ou progressão do tumor na terapia citotóxica de primeira linha e se tiverem ou não progressão do tumor no intervalo entre a terapia de linha de frente e o início da terapia neste estudo
• Os pacientes também serão elegíveis se tiverem recebido quimioterapia citotóxica de manutenção (por exemplo, pemetrexed) após a conclusão da quimioterapia de primeira linha, desde que não tenha havido progressão do tumor entre o final da quimioterapia de primeira linha e o início da quimioterapia de manutenção
• Os pacientes também podem ter recebido quimioterapia adjuvante anterior ou quimiorradioterapia com intenção curativa (seguida de recorrência ou progressão do tumor) antes de receber a terapia de primeira linha para doença avançada
• O último ciclo planejado de terapia de linha de frente ou ciclo de terapia de manutenção deve ter sido administrado >= 3 semanas (ou >= 6 semanas após a última terapia se incluiu uma nitrosouréia ou mitomicina-C) e =< 8 semanas antes do início da terapia em neste estudo, embora possam ser registrados no estudo (antes da administração do medicamento) a qualquer momento de 0 a 8 semanas após a última quimioterapia de linha de frente planejada (para permitir que estudos correlativos sejam organizados antes do início da terapia)
• Status de desempenho ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• AST(SGOT) e ALT(SGPT) =< 3 X limite superior institucional do normal
• Creatinina = < 1,5 X limite superior institucional do normal
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Uma vez que todos os pacientes neste estudo serão submetidos à biópsia do tumor, o paciente deve ter parâmetros de coagulação de acordo com as diretrizes usadas pelo Departamento de Radiologia Intervencionista do MD Anderson Cancer Center para decidir se um paciente é adequado ou não para biópsia; especificamente, o paciente deve ter um INR = < 1,7 x limite superior do normal (ULN) e o paciente não deve ter recebido aspirina ou coumadina na semana anterior ou uma dose terapêutica de um produto de heparina nas 24 horas anteriores
• Os efeitos do RO4929097 no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos; por esta razão e porque os inibidores da via de sinal Notch são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem usar duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e um outro método de contracepção) de pelo menos 4 semanas antes do início da terapia neste estudo , durante a participação no estudo e por pelo menos 2 meses após o tratamento; embora não se saiba quanto tempo depois da última administração do medicamento, o medicamento que permanece no corpo representaria um risco para uma gravidez subsequente, a meia-vida plasmática do medicamento sugere que provavelmente seria apenas por alguns dias; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo e por 2 meses após a participação no estudo, a paciente deve informar o médico assistente imediatamente
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 10-14 dias e dentro de 24 horas antes da primeira dose de RO4929097 (soro ou urina); após o início da terapia com RO4929097, um teste de gravidez (soro ou urina) será administrado a cada 3 semanas durante o estudo; um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico; antes de dispensar RO4929097, o investigador ou designado deve confirmar e documentar o uso de dois métodos contraceptivos pelo paciente, datas de teste de gravidez negativo e confirmar a compreensão do paciente sobre o potencial teratogênico de RO4929097
• Pacientes com câncer de pulmão podem ter testes de gravidez falso-positivos devido à produção de beta-HCG pelo tumor; pacientes com um teste de gravidez positivo que provavelmente não estão grávidas podem ser consideradas para entrar neste estudo se forem consideradas improváveis ​​de estarem grávidas por um obstetra ou ginecologista e se o patrocinador do estudo concordar com sua entrada no estudo

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar são definidas como pacientes a quem qualquer um dos seguintes se aplica:

  • Pacientes com menstruação regular
  • Pacientes, após a menarca com amenorréia, ciclos irregulares ou usando um método contraceptivo que impeça o sangramento de privação
  • Mulheres que fizeram laqueadura

• Pacientes do sexo feminino podem ser consideradas como NÃO tendo potencial para engravidar pelos seguintes motivos:

  • A paciente foi submetida a histerectomia abdominal total com salpingo-ooforectomia bilateral ou ooforectomia bilateral
  • O paciente é medicamente confirmado como estando na menopausa (sem período menstrual) por 24 meses consecutivos
• Uma vez que existe uma possibilidade muito pequena de que o RO4929097 atinja concentrações altas o suficiente no sêmen dos homens participantes deste estudo para representar uma ameaça para um feto sendo carregado por seu parceiro sexual, os homens participantes do estudo também devem usar 2 métodos de contracepção, incluindo 1 método de barreira desde o início da terapia no estudo até 2 meses após seu último tratamento no estudo, se seu parceiro sexual tiver potencial para engravidar; se a parceira sexual já estiver grávida, 1 método de barreira deve ser usado para minimizar a probabilidade de exposição do feto a concentrações potencialmente tóxicas de RO4929097; embora a teratogenicidade da exposição de um feto a uma droga no sêmen seja uma possibilidade teórica, há pouca documentação disso para qualquer agente em humanos, e foi documentada em animais principalmente apenas se a droga estiver presente no sêmen no momento da fertilização; além disso, não se sabe por quanto tempo a droga pode permanecer detectável no sêmen; embora a meia-vida plasmática do fármaco sugira que seu nível nos fluidos seminais provavelmente estaria muito baixo alguns dias após a última administração do fármaco
• Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com RO4929097, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com RO4929097

• Com relação aos pacientes com metástases cerebrais, a maioria das drogas avaliadas atinge concentrações em metástases cerebrais ou em tumores cerebrais primários comparáveis ​​àquelas em outros sítios tumorais (embora isso ainda não tenha sido testado para RO4929097); além disso, as metástases cerebrais do câncer de pulmão têm taxas de resposta à terapia sistêmica que são comparáveis ​​às taxas de resposta em metástases em outros locais, após correção para o número de sistemas de órgãos envolvidos pelo tumor, a sobrevida não é substancialmente diferente para pacientes com NSCLC avançado com vs sem metástases cerebrais, e o risco de hemorragia sintomática do SNC não é substancialmente maior em pacientes com NSCLC com vs sem metástases cerebrais; metástases cerebrais são muito comuns em NSCLC; portanto, pacientes com metástases cerebrais assintomáticas ou minimamente sintomáticas são elegíveis para este estudo, desde que não se preveja que eles exigirão qualquer um dos seguintes ao longo de sua participação no estudo:

  • Corticosteroides para controle do edema cerebral
  • Anticonvulsivantes indutores enzimáticos
  • Radioterapia, cirurgia ou outra terapia local para metástases cerebrais
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos

Critério de exclusão:

• Os pacientes podem ser registrados no protocolo a qualquer momento de 0 a 8 semanas após a administração da última terapia de linha de frente ou terapia de manutenção, mas não devem receber seu primeiro tratamento neste estudo até 3 a 8 semanas após a administração da última terapia de linha de frente ou terapia de manutenção (ou 6-8 semanas para nitrosouréias ou mitomicina-C anteriores) e deve ter se recuperado adequadamente de eventos adversos para atender a outros critérios de elegibilidade
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao RO4929097 ou outros agentes utilizados no estudo
• Pacientes que tomam medicamentos com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin®) são inelegíveis
• Estudos pré-clínicos indicam que RO4929097 é um substrato do CYP3A4 e indutor da atividade da enzima CYP3A4; deve-se ter cuidado ao administrar RO4929097 concomitantemente com substratos, indutores e/ou inibidores do CYP3A4; além disso, os pacientes que estão tomando medicamentos concomitantes que são fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4 devem mudar para medicamentos alternativos para minimizar qualquer risco potencial; se esses pacientes não puderem ser trocados por medicamentos alternativos, eles não serão elegíveis para participar deste estudo
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal
• Diarreia > grau 1 apesar da terapia apropriada
• Pacientes sorologicamente positivos para hepatite A, B ou C são inelegíveis
• Pacientes com hiponatremia ou hipocalcemia > grau 1 (pelos critérios CTCAE) (com base na medição de cálcio ionizado), apesar do tratamento médico adequado, são excluídos deste estudo, assim como pacientes com hipofosfatemia (fosfato sérico abaixo do limite inferior do normal para a instituição) , hipomagnesemia (magnésio sérico abaixo do limite inferior do normal), hipocalemia ou hipercalemia (potássio sérico fora dos limites normais) apesar do tratamento médico adequado
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso que requer terapia sistêmica (com antibióticos, agentes antivirais ou antifúngicos), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, angina em repouso, história de torsades des pointes, potencial risco de vida arritmias cardíacas ameaçadoras (os pacientes podem ter fibrilação atrial crônica e estável, contrações atriais ou ventriculares prematuras, taquicardia sinusal, desde que a frequência seja controlada em < 115 por minuto e bradicardia sinusal, desde que a frequência seja > 50 por minuto), miocárdio infarto nos últimos 3 meses, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o RO4929097 é um agente inibidor da via Notch com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com RO4929097
• Cardiovascular: QTcF basal > 450 ms (homem) ou QTcF > 470 ms (mulher)
• Excluem-se os pacientes que necessitam de medicamentos conhecidos por causar torsades des pointes e/ou intervalos QTc prolongados; pacientes que necessitam de medicamentos com associação possível, mas não comprovada, com torsades des pointes e/ou prolongamento do intervalo QTc podem ser elegíveis, mas exigirão avaliações eletrocardiográficas adicionais
• Os pacientes que não se recuperaram de toxicidades < CTCAE grau 2 relacionadas à terapia anterior não são elegíveis para participar deste estudo