RO4929097 při léčbě pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic, kteří nedávno dokončili léčbu chemoterapií první linie

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic, který je nevyléčitelný (stadium IV nebo maligní výpotek nebo recidivující)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 10 mm pomocí CT skenu s řezy o šířce 2,5 nebo 5 mm
• Pacienti musí mít nádor vhodný pro biopsii jádra (nebo incizní, excizní nebo punčovou biopsii) pro výzkumné účely; spolupracující intervenční radiologové určí, zda má pacient nádor vhodný k biopsii a zda je či není z lékařského hlediska vhodným kandidátem na biopsii nádoru
• Pacient musí podstoupit cytotoxickou chemoterapii první linie (kombinovaná nebo jediná látka, s nebo bez přidání cílených látek) pro pokročilé NSCLC
• Pacienti budou způsobilí bez ohledu na to, zda měli odpověď nebo stabilní onemocnění nebo progresi nádoru na cytotoxickou terapii v první linii, a zda v intervalu mezi terapií v první linii a zahájením léčby v této studii u nich došlo k progresi nádoru či nikoli.
• Pacienti budou také způsobilí, pokud dostali udržovací cytotoxickou chemoterapii (např. pemetrexed) po dokončení chemoterapie první linie za předpokladu, že mezi koncem chemoterapie první linie a zahájením udržovací chemoterapie nedošlo k progresi nádoru.
• Pacienti také mohli dříve podstoupit adjuvantní chemoterapii nebo chemoradioterapii s kurativním záměrem (následovanou recidivou nebo progresí nádoru), než jim byla podána první linie terapie pokročilého onemocnění
• Poslední plánovaný léčebný cyklus první linie nebo udržovací léčebný cyklus musel být podán >= 3 týdny (nebo >= 6 týdnů po poslední léčbě, pokud zahrnovala nitrosomočovinu nebo mitomycin-C) a =< 8 týdnů před zahájením léčby na tuto studii, i když mohou být registrováni ve studii (před podáním léku) kdykoli od 0 do 8 týdnů po poslední plánované chemoterapii v první linii (aby bylo možné uspořádat korelační studie před zahájením léčby)
• Stav výkonu ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• AST(SGOT) a ALT(SGPT) =< 3 X institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Protože všichni pacienti v této studii podstoupí biopsii nádoru, musí mít pacient koagulační parametry v souladu s pokyny používanými Oddělením intervenční radiologie MD Anderson Cancer Center k rozhodnutí, zda je pacient vhodný pro biopsii; konkrétně, pacient musí mít INR =< 1,7 x horní hranice normálu (ULN) a pacient nesmí dostávat aspirin nebo kumadin během předchozího týdne nebo terapeutickou dávku heparinového produktu během předchozích 24 hodin
• Účinky RO4929097 na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory signální dráhy Notch jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) alespoň 4 týdny před zahájením léčby v této studii po dobu účasti ve studii a alespoň 2 měsíce po léčbě; i když není známo, jak dlouho po posledním podání léku by lék, který zůstane v těle, představoval riziko pro další těhotenství, plazmatický poločas léku by naznačoval, že by to bylo pravděpodobně jen několik dní; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie a po dobu 2 měsíců po účasti ve studii, měla by pacientka okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (s citlivostí alespoň 25 mIU/ml) během 10-14 dnů a během 24 hodin před první dávkou RO4929097 (sérum nebo moč); po zahájení terapie s RO4929097 bude během studie prováděn těhotenský test (sérum nebo moč) každé 3 týdny; pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru; před vydáním RO4929097 musí zkoušející nebo jmenovaný lékař potvrdit a zdokumentovat, že pacientka používá dvě antikoncepční metody, data negativního těhotenského testu a potvrdit, že pacient rozumí teratogennímu potenciálu RO4929097.
• Pacientky s rakovinou plic mohou mít falešně pozitivní těhotenské testy kvůli produkci beta-HCG nádorem; pacientky s pozitivním těhotenským testem, u kterých je nepravděpodobné, že by byly těhotné, mohou být zváženy pro zařazení do této studie, pokud porodník nebo gynekolog usoudí, že těhotenství není pravděpodobné, a pokud zadavatel studie souhlasí s jejich zařazením do studie

• Pacientky ve fertilním věku jsou definovány jako pacientky, na které se vztahuje některá z následujících podmínek:

  • Pacientky s pravidelnou menstruací
  • Pacientky po menarche s amenoreou, nepravidelnými cykly nebo užívající antikoncepční metodu, která vylučuje krvácení z vysazení
  • Ženy, které měly podvázání vejcovodů

• Pacientky mohou být považovány za pacientky, které NENÍ ve fertilním věku z následujících důvodů:

  • Pacientka podstoupila totální abdominální hysterektomii s bilaterální salpingo-ooforektomií nebo bilaterální ooforektomií
  • U pacientky je lékařsky potvrzeno, že je v menopauze (bez menstruace) po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců
• Vzhledem k tomu, že existuje velmi malá možnost, že by RO4929097 dosáhl dostatečně vysokých koncentrací ve spermatu mužů účastnících se této studie, aby představoval hrozbu pro plod nesený jejich sexuálním partnerem, muži účastnící se studie musí také používat 2 metody antikoncepce včetně 1. bariérová metoda od okamžiku zahájení terapie ve studii do 2 měsíců po jejich poslední léčbě ve studii, pokud je jejich sexuální partnerka v plodném věku; pokud je jejich sexuální partnerka již těhotná, musí být použita 1 bariérová metoda, aby se minimalizovala pravděpodobnost expozice plodu potenciálně toxickým koncentracím RO4929097; zatímco teratogenita způsobená expozicí plodu léku ve spermatu je teoretickou možností, existuje jen malá dokumentace pro jakékoli činidlo u lidí a u zvířat byla dokumentována především pouze tehdy, pokud je lék přítomen ve spermatu v době oplodnění; navíc není známo, jak dlouho může droga zůstat detekovatelná ve spermatu; ačkoli plazmatický poločas léčiva by naznačoval, že jeho hladina v semenných tekutinách bude pravděpodobně velmi nízká několik dní po posledním podání léčiva
• Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky s RO4929097, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena RO4929097

• Pokud jde o pacienty s mozkovými metastázami, většina hodnocených léků dosahuje koncentrací v mozkových metastázách nebo v primárních mozkových nádorech, které jsou srovnatelné s koncentracemi v jiných nádorových lokalizacích (ačkoli to ještě nebylo testováno pro RO4929097); navíc mozkové metastázy rakoviny plic mají míru odezvy na systémovou léčbu, která je srovnatelná s mírou odezvy u metastáz na jiných místech, po korekci na počet orgánových systémů postižených nádorem se přežití podstatně neliší u pacientů s pokročilým NSCLC s metastázami v mozku a bez mozkových metastáz, a riziko symptomatického krvácení do CNS není podstatně vyšší u pacientů s NSCLC s mozkovými metastázami vs. metastázy v mozku jsou u NSCLC velmi časté; tedy pacienti s asymptomatickými nebo minimálně symptomatickými metastázami v mozku jsou způsobilí pro tuto studii, pokud se nepředpokládá, že budou v průběhu své účasti ve studii vyžadovat některé z následujících:

  • Kortikosteroidy pro kontrolu mozkového edému
  • Antikonvulziva indukující enzymy
  • Radioterapie, chirurgie nebo jiná lokální terapie mozkových metastáz
• Pacienti musí být schopni polykat tablety

Kritéria vyloučení:

• Pacienti mohou být registrováni v protokolu kdykoli od 0 do 8 týdnů po podání poslední terapie v první linii nebo udržovací terapie, ale svou první léčbu v této studii by neměli dostat dříve než 3–8 týdnů po podání poslední terapie v první linii nebo udržovací terapii (nebo 6-8 týdnů u předchozích nitrosomočovin nebo mitomycinu-C) a musí se dostatečně zotavit z nežádoucích příhod, aby splnila další kritéria způsobilosti
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako RO4929097 nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Pacienti užívající léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP450), včetně warfarinu sodného (Coumadin®), nejsou způsobilí.
• Předklinické studie ukazují, že RO4929097 je substrátem CYP3A4 a induktorem aktivity enzymu CYP3A4; je třeba opatrnosti při podávání RO4929097 současně se substráty, induktory a/nebo inhibitory CYP3A4; dále pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4, by měli být převedeni na alternativní léky, aby se minimalizovalo jakékoli potenciální riziko; pokud tito pacienti nemohou být převedeni na alternativní léky, nebudou způsobilí k účasti v této studii
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci
• Průjem > 1. stupně navzdory vhodné terapii
• Pacienti, kteří jsou sérologicky pozitivní na hepatitidu A, B nebo C, nejsou způsobilí
• Pacienti s > 1. stupněm (podle kritérií CTCAE) hyponatrémií nebo hypokalcémií (na základě měření ionizovaného vápníku) jsou navzdory vhodné lékařské péči z této studie vyloučeni, stejně jako pacienti s hypofosfatémií (sérový fosfát pod spodní hranicí normálu pro zařízení) hypomagnezémie (sérový hořčík pod spodní hranicí normálních hodnot), hypokalémie nebo hyperkalémie (sérový draslík mimo normální limity) navzdory vhodné lékařské péči
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu (antibiotiky, antivirotika nebo antimykotika), symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, klidovou anginu, anamnézu torsades des pointes, potenciálně život- ohrožující srdeční arytmie (pacienti mohou mít chronickou stabilní fibrilaci síní, předčasné síňové nebo ventrikulární kontrakce, sinusovou tachykardii za předpokladu, že je frekvence regulována na < 115 za minutu, a sinusovou bradykardii za předpokladu, že frekvence je > 50 za minutu), myokard infarkt během předchozích 3 měsíců nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože RO4929097 je látka inhibující dráhu Notch s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s RO4929097
• Kardiovaskulární: výchozí QTcF > 450 ms (muži) nebo QTcF > 470 ms (ženy)
• Pacienti vyžadující léky, o kterých je známo, že způsobují torsades des pointes a/nebo prodloužené QTc intervaly, jsou vyloučeni; pacienti vyžadující léky s možnou, ale neprokázanou souvislostí s torsades des pointes a/nebo prodloužením QTc intervalu mohou být způsobilí, ale budou vyžadovat další vyšetření elektrokardiogramu
• Pacienti, u kterých nedošlo k úpravě toxicity < CTCAE stupně 2 související s předchozí léčbou, nejsou způsobilí k účasti v této studii