RO4929097 nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato che hanno recentemente completato il trattamento con chemioterapia di prima linea

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente e incurabile (stadio IV o versamento maligno o ricorrente)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 10 mm con scansione TC con tagli a 2,5 o 5 mm
• I pazienti devono avere un tumore suscettibile di biopsia centrale (o mediante biopsia incisionale, escissionale o punch) per scopi di ricerca; i radiologi interventisti che collaborano determineranno se il paziente ha o meno un tumore suscettibile di biopsia e se il paziente è o meno dal punto di vista medico un candidato appropriato per la biopsia del tumore
• Il paziente deve aver ricevuto chemioterapia citotossica di prima linea (combinazione o singolo agente, con o senza l'aggiunta di agenti mirati) per NSCLC avanzato
• I pazienti saranno idonei indipendentemente dal fatto che abbiano avuto o meno una risposta o una malattia stabile o una progressione del tumore sulla terapia citotossica di prima linea e se abbiano o meno una progressione del tumore nell'intervallo tra la loro terapia di prima linea e l'inizio della terapia in questo studio
• I pazienti saranno idonei anche se hanno ricevuto chemioterapia citotossica di mantenimento (ad esempio pemetrexed) dopo il completamento della chemioterapia di prima linea, a condizione che non vi sia stata progressione del tumore tra la fine della chemioterapia di prima linea e l'inizio della chemioterapia di mantenimento
• I pazienti possono anche aver ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante o chemioradioterapia con intento curativo (seguita da recidiva o progressione del tumore) prima di ricevere la terapia di prima linea per la malattia avanzata
• L'ultimo ciclo di terapia di prima linea pianificato o ciclo di terapia di mantenimento deve essere stato somministrato >= 3 settimane (o >= 6 settimane dopo l'ultima terapia se includeva nitrosourea o mitomicina-C) e =< 8 settimane prima dell'inizio della terapia il questo studio, sebbene possano essere registrati nello studio (prima della somministrazione del farmaco) in qualsiasi momento da 0 a 8 settimane dopo l'ultima chemioterapia di prima linea pianificata (per consentire l'organizzazione di studi correlati prima dell'inizio della terapia)
• Performance status ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• AST(SGOT) e ALT(SGPT) =< 3 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina = < 1,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Poiché tutti i pazienti in questo studio saranno sottoposti a biopsia tumorale, il paziente deve avere parametri di coagulazione in linea con le linee guida utilizzate dal Dipartimento di radiologia interventistica presso il MD Anderson Cancer Center per decidere se un paziente è adatto o meno alla biopsia; in particolare, il paziente deve avere un INR = < 1,7 x limite superiore della norma (ULN) e il paziente non deve aver ricevuto aspirina o cumadina nella settimana precedente o una dose terapeutica di un prodotto a base di eparina nelle 24 ore precedenti
• Gli effetti di RO4929097 sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti; per questo motivo e poiché gli inibitori della via del segnale di Notch sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono usare due forme di contraccezione (cioè contraccezione di barriera e un altro metodo contraccettivo) da almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia in questo studio , per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 2 mesi dopo il trattamento; mentre non è noto per quanto tempo dopo l'ultima somministrazione del farmaco il farmaco che rimane nel corpo rappresenterebbe un rischio per una successiva gravidanza, l'emivita plasmatica del farmaco suggerirebbe che probabilmente sarebbe solo per pochi giorni; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio e per 2 mesi dopo la partecipazione allo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 10-14 giorni ed entro 24 ore prima della prima dose di RO4929097 (siero o urina); dopo l'inizio della terapia con RO4929097, durante lo studio verrà somministrato un test di gravidanza (siero o urina) ogni 3 settimane; un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero; prima di dispensare RO4929097, lo sperimentatore o l'incaricato deve confermare e documentare l'uso da parte della paziente di due metodi contraccettivi, le date del test di gravidanza negativo e confermare la comprensione da parte della paziente del potenziale teratogeno di RO4929097
• Le pazienti con carcinoma polmonare possono avere test di gravidanza falsi positivi a causa della produzione di beta-HCG da parte del tumore; le pazienti con un test di gravidanza positivo che è improbabile che siano in gravidanza possono essere prese in considerazione per l'ingresso in questo studio se è ritenuto improbabile che siano incinte da un ostetrico o un ginecologo e se lo sponsor dello studio è d'accordo con il loro ingresso nello studio

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile sono definite come pazienti alle quali si applica una delle seguenti condizioni:

  • Pazienti con mestruazioni regolari
  • Pazienti, dopo il menarca con amenorrea, cicli irregolari o che utilizzano un metodo contraccettivo che precluda l'emorragia da sospensione
  • Donne che hanno avuto la legatura delle tube

• Le pazienti di sesso femminile possono essere considerate NON potenzialmente fertili per i seguenti motivi:

  • La paziente è stata sottoposta a isterectomia addominale totale con salpingooforectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale
  • La paziente è clinicamente confermata in menopausa (nessun ciclo mestruale) da 24 mesi consecutivi
• Poiché esiste una possibilità molto ridotta che RO4929097 raggiunga concentrazioni sufficientemente elevate nello sperma degli uomini che partecipano a questo studio da rappresentare una minaccia per un feto trasportato dal loro partner sessuale, gli uomini che partecipano allo studio devono anche utilizzare 2 metodi contraccettivi di cui 1 metodo di barriera dal momento dell'inizio della terapia nello studio fino a 2 mesi dopo il loro ultimo trattamento nello studio se il loro partner sessuale è potenzialmente fertile; se la loro partner sessuale è già incinta, deve essere utilizzato 1 metodo di barriera per ridurre al minimo la probabilità di esposizione del feto a concentrazioni potenzialmente tossiche di RO4929097; mentre la teratogenicità dall'esposizione di un feto a un farmaco nello sperma è una possibilità teorica, c'è stata poca documentazione di questo per qualsiasi agente nell'uomo, ed è stata documentata negli animali principalmente solo se il farmaco è presente nello sperma al momento della fecondazione; inoltre, non è noto per quanto tempo il farmaco possa rimanere rilevabile nello sperma; sebbene l'emivita plasmatica del farmaco suggerisca che il suo livello nei liquidi seminali sarebbe probabilmente molto basso entro pochi giorni dall'ultima somministrazione del farmaco
• Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con RO4929097, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con RO4929097

• Per quanto riguarda i pazienti con metastasi cerebrali, la maggior parte dei farmaci valutati raggiunge concentrazioni nelle metastasi cerebrali o nei tumori cerebrali primari paragonabili a quelle in altri siti tumorali (sebbene ciò non sia stato ancora testato per RO4929097); inoltre, le metastasi cerebrali del cancro del polmone hanno tassi di risposta alla terapia sistemica che sono paragonabili ai tassi di risposta nelle metastasi in altri siti, dopo aver corretto per il numero di sistemi di organi coinvolti dal tumore, la sopravvivenza non è sostanzialmente diversa per i pazienti con NSCLC avanzato con vs senza metastasi cerebrali, e il rischio di emorragia sintomatica del SNC non è sostanzialmente più alto nei pazienti con NSCLC con vs senza metastasi cerebrali; le metastasi cerebrali sono molto comuni nel NSCLC; pertanto, i pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche o minimamente sintomatiche sono idonei per questo studio a condizione che non sia previsto che richiederanno uno dei seguenti nel corso della loro partecipazione allo studio:

  • Corticosteroidi per il controllo dell'edema cerebrale
  • Anticonvulsivanti induttori enzimatici
  • Radioterapia, chirurgia o altra terapia locale per le metastasi cerebrali
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse

Criteri di esclusione:

• I pazienti possono essere registrati nel protocollo in qualsiasi momento da 0 a 8 settimane dopo la somministrazione dell'ultima terapia di prima linea o terapia di mantenimento, ma non devono ricevere il loro primo trattamento in questo studio fino a 3-8 settimane dopo la somministrazione dell'ultima terapia di prima linea o terapia di mantenimento (o 6-8 settimane per precedenti nitrosouree o mitomicina-C) e devono essersi ripresi adeguatamente dagli eventi avversi per soddisfare altri criteri di ammissibilità
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a RO4929097 o ad altri agenti utilizzati nello studio
• I pazienti che assumono farmaci con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso il warfarin sodico (Coumadin®) non sono idonei
• Gli studi preclinici indicano che RO4929097 è un substrato del CYP3A4 e un induttore dell'attività dell'enzima CYP3A4; si deve usare cautela quando si somministra RO4929097 in concomitanza con substrati, induttori e/o inibitori del CYP3A4; inoltre, i pazienti che assumono farmaci concomitanti che sono forti induttori/inibitori o substrati del CYP3A4 devono passare a farmaci alternativi per ridurre al minimo qualsiasi rischio potenziale; se tali pazienti non possono passare a farmaci alternativi, non saranno idonei a partecipare a questo studio
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento intestinale
• Diarrea > grado 1 nonostante la terapia appropriata
• I pazienti sierologicamente positivi per l'epatite A, B o C non sono idonei
• I pazienti con iponatriemia o ipocalcemia di grado > 1 (secondo i criteri CTCAE) (in base alla misurazione del calcio ionizzato), nonostante un'appropriata gestione medica, sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con ipofosfatemia (fosfato sierico al di sotto del limite inferiore della norma per l'istituzione) , ipomagnesemia (magnesio sierico al di sotto del limite inferiore della norma), ipokaliemia o iperkaliemia (potassio sierico al di fuori dei limiti normali) nonostante un'appropriata gestione medica
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive che richiedono una terapia sistemica (con antibiotici, agenti antivirali o antimicotici), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, angina a riposo, una storia di torsioni di punta, potenzialmente vita- aritmie cardiache minacciose (ai pazienti è consentito avere fibrillazione atriale cronica e stabile, contrazioni atriali o ventricolari premature, tachicardia sinusale, a condizione che la frequenza sia controllata a < 115 al minuto, e bradicardia sinusale, a condizione che la frequenza sia > 50 al minuto), infarto nei 3 mesi precedenti o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché RO4929097 è un agente che inibisce la via di Notch con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con RO4929097
• Cardiovascolare: QTcF basale > 450 msec (maschi) o QTcF > 470 msec (femmine)
• Sono esclusi i pazienti che richiedono farmaci noti per causare torsioni di punta e/o intervalli QTc prolungati; i pazienti che richiedono farmaci con una possibile ma non dimostrata associazione con torsioni di punta e/o prolungamento del QTc possono essere idonei, ma richiederanno ulteriori valutazioni elettrocardiografiche
• I pazienti che non sono guariti da tossicità < CTCAE di grado 2 correlate alla terapia precedente non sono idonei a partecipare a questo studio