RO4929097 vid behandling av patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer som nyligen har avslutat behandling med frontlinjekemoterapi

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad icke-småcellig lungcancer som är obotlig (stadium IV eller malign effusion eller återkommande)
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >= 10 mm med CT-skanning med skärsår på 2,5 eller 5 mm
• Patienter måste ha en tumör som är mottaglig för kärnbiopsi (eller genom snitt-, excisions- eller stansbiopsi) för forskningsändamål; de samarbetande interventionsradiologerna kommer att avgöra om patienten har en tumör som är mottaglig för biopsi eller inte och om patienten är medicinskt en lämplig kandidat för tumörbiopsi eller inte.
• Patienten måste ha fått cytotoxisk kemoterapi i frontlinjen (kombination eller enstaka medel, med eller utan tillägg av riktade medel) för avancerad NSCLC
• Patienter kommer att vara berättigade oavsett om de har haft ett svar eller en stabil sjukdom eller progression av tumör på frontlinjen cytotoxisk behandling, och oavsett om de har tumörprogression i intervallet mellan deras frontlinjebehandling och initiering av terapi i denna studie.
• Patienter kommer också att vara berättigade om de har fått underhållskemoterapi (t.ex. pemetrexed) efter avslutad frontlinjekemoterapi, förutsatt att det inte hade skett tumörprogression mellan slutet av frontlinjekemoterapin och påbörjandet av underhållskemoterapin
• Patienter kan också ha fått adjuvant kemoterapi eller kemoradioterapi med kurativ avsikt (följt av tumörrecidiv eller progression) innan de fick frontlinjebehandling för avancerad sjukdom
• Den senaste planerade frontlinjebehandlingscykeln eller underhållsbehandlingscykeln måste ha administrerats >= 3 veckor (eller >= 6 veckor efter den senaste behandlingen om den inkluderade en nitrosourea eller mitomycin-C) och =< 8 veckor före behandlingsstart den denna studie, även om de kan registreras i studien (före läkemedelsadministrering) när som helst från 0-8 veckor efter den senaste planerade frontlinjekemoterapin (för att möjliggöra att korrelativa studier kan arrangeras innan terapin startar)
• ECOG-prestandastatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• AST(SGOT) och ALT(SGPT) =< 3 X institutionell övre normalgräns
• Kreatinin =< 1,5 X institutionell övre normalgräns
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Eftersom alla patienter i denna studie kommer att genomgå tumörbiopsi, måste patienten ha koagulationsparametrar i enlighet med riktlinjer som används av avdelningen för interventionell radiologi vid MD Anderson Cancer Center för att avgöra om en patient är lämplig för biopsi eller inte; specifikt måste patienten ha en INR =< 1,7 x övre normalgräns (ULN), och patienten får inte ha fått acetylsalicylsyra eller kumadin under den föregående veckan eller en terapeutisk dos av en heparinprodukt inom de föregående 24 timmarna
• Effekterna av RO4929097 på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända; av denna anledning och eftersom Notch-signalvägshämmare är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder använda två former av preventivmedel (d.v.s. barriärpreventivmedel och en annan preventivmetod) från minst 4 veckor innan behandlingen påbörjas i denna studie. , under hela studiedeltagandet och i minst 2 månader efter behandling; medan det är okänt hur lång tid efter sista drogadministrering läkemedel som finns kvar i kroppen skulle utgöra en risk för en efterföljande graviditet, skulle plasmahalveringstiden för läkemedlet antyda att det förmodligen bara skulle vara några dagar; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie och under 2 månader efter studiedeltagandet, ska patienten omedelbart informera den behandlande läkaren
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (med en känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 10-14 dagar och inom 24 timmar före den första dosen av RO4929097 (serum eller urin); efter påbörjad behandling med RO4929097 kommer ett graviditetstest (serum eller urin) att ges var tredje vecka under studien; ett positivt urintest måste bekräftas av ett serumgraviditetstest; före dispensering av RO4929097 måste utredaren eller den utsedda utredaren bekräfta och dokumentera patientens användning av två preventivmetoder, datum för negativt graviditetstest och bekräfta patientens förståelse av den teratogena potentialen hos RO4929097
• Patienter med lungcancer kan ha falskt positiva graviditetstester på grund av produktion av beta-HCG av tumör; patienter med ett positivt graviditetstest som sannolikt inte är gravida kan komma ifråga för att delta i denna studie om de bedöms vara osannolikt att vara gravida av en obstetriker eller gynekolog och om studiesponsorn är överens med deras studiebidrag

• Kvinnliga patienter i fertil ålder definieras som patienter för vilka något av följande gäller:

  • Patienter med regelbunden mens
  • Patienter, efter menarche med amenorré, oregelbundna cykler eller som använder en preventivmetod som förhindrar abstinensblödning
  • Kvinnor som har haft tubal ligering

• Kvinnliga patienter kan anses INTE vara i fertil ålder av följande skäl:

  • Patienten har genomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral ooforektomi
  • Patienten är medicinskt bekräftad att vara i klimakteriet (ingen menstruation) under 24 månader i följd
• Eftersom det finns en mycket liten möjlighet att RO4929097 skulle nå tillräckligt höga koncentrationer i sperma från män som deltar i denna studie för att utgöra ett hot mot ett foster som bärs av deras sexpartner, måste män som deltar i studien också använda två preventivmetoder inklusive 1 barriärmetod från tidpunkten för terapistart i studien till 2 månader efter deras senaste behandling i studien om deras sexuella partner har fertilitet; om deras sexpartner redan är gravid, måste en barriärmetod användas för att minimera sannolikheten för exponering av fostret för potentiellt toxiska koncentrationer av RO4929097; medan teratogenicitet från exponering av ett foster för ett läkemedel i sperma är en teoretisk möjlighet, har det funnits lite dokumentation om detta för något medel hos människor, och det har dokumenterats hos djur i första hand om läkemedlet finns i sperma vid tidpunkten för befruktning; dessutom är det okänt hur länge läkemedlet kan förbli påvisbart i sperma; även om läkemedlets plasmahalveringstid skulle antyda att dess nivå i sädesvätskor förmodligen skulle vara mycket låg några dagar efter senaste läkemedelsadministrering
• Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med RO4929097, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med RO4929097

• När det gäller patienter med hjärnmetastaser når de flesta utvärderade läkemedel koncentrationer i hjärnmetastaser eller i primära hjärntumörer som är jämförbara med de på andra tumörställen (även om detta ännu inte har testats för RO4929097); vidare har hjärnmetastaser från lungcancer svarsfrekvenser på systemisk terapi som är jämförbara med svarsfrekvenser i metastaser på andra platser, efter korrigering för antalet organsystem som är involverade av tumören, är överlevnaden inte väsentligt annorlunda för patienter med avancerad NSCLC med jämfört med utan hjärnmetastaser, och risken för symtomatisk CNS-blödning är inte väsentligt högre hos NSCLC-patienter med jämfört med utan hjärnmetastaser; hjärnmetastaser är mycket vanliga vid NSCLC; därför är patienter med asymtomatiska eller minimalt symtomatiska hjärnmetastaser kvalificerade för denna prövning, förutsatt att det inte förväntas att de kommer att kräva något av följande under loppet av sitt deltagande i prövningen:

  • Kortikosteroider för kontroll av cerebralt ödem
  • Enzyminducerande antikonvulsiva medel
  • Strålbehandling, kirurgi eller annan lokal terapi för hjärnmetastaser
• Patienter måste kunna svälja tabletter

Exklusions kriterier:

• Patienter kan registreras på protokollet när som helst från 0-8 veckor efter administrering av sista frontlinjebehandling eller underhållsbehandling, men bör inte få sin första behandling i denna studie förrän 3-8 veckor efter administrering av sista frontlinjebehandling eller underhållsbehandling (eller 6-8 veckor för tidigare nitrosoureas eller mitomycin-C), och måste ha återhämtat sig tillräckligt från biverkningar för att uppfylla andra behörighetskriterier
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som RO4929097 eller andra medel som används i studien
• Patienter som tar mediciner med snäva terapeutiska index som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®) är inte berättigade
• Prekliniska studier indikerar att RO4929097 är ett substrat för CYP3A4 och inducerare av CYP3A4-enzymaktivitet; försiktighet bör iakttas när RO4929097 ges samtidigt med CYP3A4-substrat, inducerare och/eller inhibitorer; vidare bör patienter som samtidigt tar mediciner som är starka inducerare/hämmare eller substrat för CYP3A4 byta till alternativa mediciner för att minimera eventuella risker; om sådana patienter inte kan bytas till alternativa mediciner kommer de inte att vara berättigade att delta i denna studie
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption
• Diarré > grad 1 trots lämplig behandling
• Patienter som är serologiskt positiva för hepatit A, B eller C är inte berättigade
• Patienter med > grad 1 (enligt CTCAE-kriterier) hyponatremi eller hypokalcemi (baserat på mätning av joniserat kalcium), trots lämplig medicinsk behandling, exkluderas från denna studie, liksom patienter med hypofosfatemi (serumfosfat under den nedre normalgränsen för institutionen) , hypomagnesemi, (serummagnesium under den nedre normalgränsen), hypokalemi eller hyperkalemi (serumkalium utanför normala gränser) trots lämplig medicinsk behandling
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi (med antibiotika, antivirala eller svampdödande medel), symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, angina i vila, en historia av torsades des pointes, potentiellt liv- hotande hjärtarytmier (patienter tillåts ha kroniskt, stabilt förmaksflimmer, prematura förmaks- eller kammarkontraktioner, sinustakykardi, förutsatt att frekvensen kontrolleras till < 115 per minut, och sinusbradykardi, förutsatt att frekvensen är > 50 per minut), myokardial infarkt under de senaste 3 månaderna, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom RO4929097 är ett Notch-väghämmande medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med RO4929097
• Kardiovaskulär: baslinje QTcF > 450 ms (man) eller QTcF > 470 ms (hona)
• Patienter som behöver läkemedel som är kända för att orsaka torsades des pointes och/eller förlängda QTc-intervall är uteslutna; patienter som behöver läkemedel med ett möjligt men obevisat samband med torsades des pointes och/eller QTc-förlängning kan vara berättigade, men kommer att kräva ytterligare elektrokardiogrambedömningar
• Patienter som inte har återhämtat sig till < CTCAE grad 2 toxicitet relaterade till tidigare behandling är inte berättigade att delta i denna studie