RO4929097 sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja jotka ovat äskettäin saaneet hoidon etulinjan kemoterapialla

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaalla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joka on parantumaton (vaihe IV tai pahanlaatuinen effuusio tai uusiutuva)
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin kirjattava halkaisija) yli 10 mm CT-skannauksella, jossa on 2,5 tai 5 mm:n leikkauksia.
• Potilailla on oltava kasvain, joka on sovellettavissa ydinbiopsiaan (tai leikkaus-, leikkaus- tai lävistysbiopsiaan) tutkimustarkoituksiin; yhteistyössä toimivat interventioradiologit päättävät, onko potilaalla kasvain, joka voidaan ottaa biopsiaan ja onko potilas lääketieteellisesti sopiva ehdokas kasvainbiopsiaan vai ei.
• Potilaan on täytynyt saada etulinjan sytotoksista kemoterapiaa (yhdistelmä- tai yksittäinen lääke, johon on lisätty kohdennettuja aineita tai ilman) edenneen NSCLC:n vuoksi.
• Potilaat ovat kelvollisia riippumatta siitä, onko heillä ollut vaste tai stabiili sairaus tai kasvaimen eteneminen etulinjan sytotoksisessa hoidossa ja onko heillä kasvain eteneminen etulinjan hoidon ja hoidon aloittamisen välisenä aikana tässä tutkimuksessa.
• Potilaat ovat kelpoisia myös, jos he ovat saaneet ylläpitohoitoa sytotoksista kemoterapiaa (esim. pemetreksedia) etulinjan kemoterapian päätyttyä, edellyttäen että kasvain ei ole edennyt etulinjan kemoterapian lopun ja ylläpitokemoterapian aloittamisen välillä.
• Potilaat ovat saattaneet myös saada aiempaa adjuvanttikemoterapiaa tai kemoradioterapiaa parantavalla tarkoituksella (jota seurasi kasvaimen uusiutuminen tai eteneminen) ennen kuin heille on annettu etulinjan hoitoa edenneen taudin hoitoon.
• Viimeinen suunniteltu etulinjan hoitosykli tai ylläpitohoitojakso on täytynyt antaa >= 3 viikkoa (tai >= 6 viikkoa viimeisen hoidon jälkeen, jos se sisälsi nitrosoureaa tai mitomysiini-C:tä) ja =< 8 viikkoa ennen hoidon aloittamista tässä tutkimuksessa, vaikka ne voidaan rekisteröidä tutkimukseen (ennen lääkkeen antamista) milloin tahansa 0-8 viikon kuluttua viimeisestä suunnitellusta etulinjan kemoterapiasta (jotta korrelatiiviset tutkimukset voidaan järjestää ennen hoidon aloittamista)
• ECOG-suorituskyky = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa
• AST(SGOT) ja ALT(SGPT) = < 3 x laitoksen normaalin yläraja
• Kreatiniini = < 1,5 X normaalin yläraja
• Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
• Koska kaikille tämän tutkimuksen potilaille tehdään kasvainbiopsia, potilaalla on oltava hyytymisparametrit MD Anderson Cancer Centerin interventioradiologian osaston käyttämien ohjeiden mukaisesti päättääkseen, soveltuuko potilas koepalaan vai ei; Erityisesti potilaan INR = < 1,7 x normaalin yläraja (ULN) ja potilas ei saa olla saanut aspiriinia tai kumadiinia edellisen viikon aikana tai terapeuttista annosta hepariinivalmistetta edellisten 24 tunnin aikana
• RO4929097:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön suositellulla terapeuttisella annoksella ei tunneta; tästä syystä ja koska Notch-signaalireitin estäjien tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä kahta ehkäisymuotoa (eli esteehkäisyä ja yhtä muuta ehkäisymenetelmää) vähintään 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista tässä tutkimuksessa. tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 2 kuukautta hoidon jälkeen; Vaikka ei tiedetä, kuinka kauan elimistössä jäänyt lääkeaine aiheuttaisi riskin myöhemmälle raskaudelle viimeisen lääkkeen antamisen jälkeen, lääkkeen puoliintumisaika plasmassa viittaa siihen, että se olisi luultavasti vain muutaman päivän; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen ja 2 kuukautta tutkimukseen osallistumisen jälkeen, potilaan tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen seerumin raskaustesti (herkkyys vähintään 25 mIU/ml) 10–14 päivän sisällä ja 24 tunnin sisällä ennen ensimmäistä RO4929097-annosta (seerumi tai virtsa); RO4929097-hoidon aloittamisen jälkeen raskaustesti (seerumi tai virtsa) annetaan kolmen viikon välein tutkimuksen aikana; positiivinen virtsatesti on vahvistettava seerumin raskaustestillä; ennen RO4929097:n jakamista tutkijan tai nimetyn henkilön on vahvistettava ja dokumentoitava potilaan kahden ehkäisymenetelmän käyttö, negatiivisen raskaustestin päivämäärät ja vahvistettava potilaan käsitys RO4929097:n teratogeenisesta potentiaalista.
• Keuhkosyöpäpotilailla voi olla vääriä positiivisia raskaustestejä kasvaimen tuottaman beeta-HCG:n vuoksi; potilaita, joiden raskaustesti on positiivinen ja jotka eivät todennäköisesti ole raskaana, voidaan harkita osallistumista tähän tutkimukseen, jos synnytyslääkäri tai gynekologi katsoo, että he eivät todennäköisesti ole raskaana ja jos tutkimuksen rahoittaja hyväksyy heidän osallistumisensa tutkimukseen.

• Hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat määritellään potilaiksi, joita koskee jokin seuraavista:

  • Potilaat, joilla on säännölliset kuukautiset
  • Potilaat kuukautisten jälkeen, joilla on amenorrea, epäsäännölliset kierrot tai jotka käyttävät ehkäisymenetelmää, joka estää vieroitusverenvuotoa
  • Naiset, joilla on ollut munanjohdinsidonta

• Naispotilaiden voidaan katsoa EIVÄT ole hedelmällisessä iässä seuraavista syistä:

  • Potilaalle on tehty täydellinen vatsan kohdunpoisto ja molemminpuolinen salpingo-ooforektomia tai molemminpuolinen munanpoisto
  • Potilaalla on lääketieteellisesti vahvistettu vaihdevuodet (ei kuukautisia) 24 peräkkäisen kuukauden ajan
• Koska on hyvin pieni mahdollisuus, että RO4929097 saavuttaisi riittävän korkeita pitoisuuksia tähän tutkimukseen osallistuvien miesten siemennesteessä, jotta se muodostaisi uhan seksikumppaninsa kantamalle sikiölle, tutkimukseen osallistuvien miesten on myös käytettävä kahta ehkäisymenetelmää, mukaan lukien 1 estemenetelmä hoidon aloittamisesta tutkimuksessa 2 kuukauden ajan viimeisen tutkimuksessa suoritetun hoidon jälkeen, jos heidän seksuaalikumppaninsa on hedelmällisessä iässä; jos heidän seksikumppaninsa on jo raskaana, on käytettävä yhtä estemenetelmää sikiön altistumisen todennäköisyyden minimoimiseksi mahdollisesti myrkyllisille RO4929097-pitoisuuksille; vaikka teratogeenisuus sikiön altistumisesta siemennesteessä olevalle lääkkeelle on teoreettinen mahdollisuus, tästä on vain vähän dokumentoitua minkään ihmisen aiheuttamaa ainetta, ja se on dokumentoitu eläimillä ensisijaisesti vain, jos lääkettä on siemennesteessä siemennesteessä. lannoitus; lisäksi ei tiedetä, kuinka kauan lääke saattaa pysyä havaittavissa siemennesteessä; vaikka lääkkeen puoliintumisaika plasmassa viittaa siihen, että sen pitoisuus siemennesteissä olisi todennäköisesti hyvin alhainen muutaman päivän kuluttua viimeisestä lääkkeen annosta
• Koska äidin hoidosta RO4929097:llä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville vauvoille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan RO4929097:llä.

• Mitä tulee potilaisiin, joilla on aivometastaaseja, useimmat arvioidut lääkkeet saavuttavat aivometastaaseissa tai primaarisissa aivokasvaimissa pitoisuudet, jotka ovat verrattavissa muihin kasvainkohtiin (vaikka tätä ei ole vielä testattu RO4929097:n suhteen); Lisäksi keuhkosyövän aivometastaasien vasteaste systeemiseen hoitoon on verrattavissa muiden kohtien etäpesäkkeiden vastenopeuksiin. Kasvaimen aiheuttamien elinjärjestelmien lukumäärän korjaamisen jälkeen eloonjääminen ei ole olennaisesti erilainen edenneillä NSCLC-potilailla, joilla on aivometastaasseja ja ilman niitä, ja oireisen keskushermoston verenvuodon riski ei ole oleellisesti suurempi NSCLC-potilailla, joilla on aivometastaasseja verrattuna ilman; aivometastaasit ovat hyvin yleisiä NSCLC:ssä; Tästä syystä potilaat, joilla on oireettomia tai minimaalisesti oireettomia aivometastaaseja, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen, mikäli heidän ei odoteta tarvitsevan jotakin seuraavista tutkimukseen osallistumisensa aikana:

  • Kortikosteroidit aivoturvotuksen hallintaan
  • Entsyymejä indusoivat kouristuslääkkeet
  • Sädehoito, leikkaus tai muu paikallinen hoito aivometastaaseihin
• Potilaiden on voitava niellä tabletit

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat voidaan rekisteröidä protokollaan milloin tahansa 0-8 viikon kuluttua viimeisen etulinjan hoidon tai ylläpitohoidon antamisesta, mutta heidän ei pitäisi saada ensimmäistä hoitoa tässä tutkimuksessa ennen kuin 3-8 viikkoa viimeisen etulinjan hoidon tai hoidon jälkeen. ylläpitohoitoa (tai 6–8 viikkoa aikaisempien nitrosoureoiden tai mitomysiini-C:n osalta), ja sen on täytynyt toipua riittävästi haittatapahtumista täyttääkseen muut kelpoisuusehdot
• Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin RO4929097 tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet
• Potilaat, jotka käyttävät kapeita terapeuttisia indeksejä omaavia lääkkeitä, jotka metaboloituvat sytokromi P450:n (CYP450) kautta, mukaan lukien varfariininatrium (Coumadin®), eivät ole tukikelpoisia
• Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että RO4929097 on CYP3A4:n substraatti ja CYP3A4-entsyymiaktiivisuuden indusoija; varovaisuutta tulee noudattaa, kun RO4929097:ää annetaan samanaikaisesti CYP3A4-substraattien, indusoijien ja/tai estäjien kanssa; lisäksi potilaiden, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n indusoijia/estäjiä tai substraatteja, tulisi vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkkeisiin mahdollisen riskin minimoimiseksi; Jos tällaisia ​​potilaita ei voida vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkkeisiin, he eivät voi osallistua tähän tutkimukseen
• Potilaat, joilla on imeytymishäiriö tai muu sairaus, joka häiritsee imeytymistä suolistosta
• Ripuli > aste 1 asianmukaisesta hoidosta huolimatta
• Potilaat, joilla on serologisesti positiivinen A-, B- tai C-hepatiitti, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, joilla on > asteen 1 (CTCAE-kriteerien mukaan) hyponatremia tai hypokalsemia (perustuu ionisoituneen kalsiumin mittaukseen) asianmukaisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta, suljetaan pois tästä tutkimuksesta, samoin kuin potilaat, joilla on hypofosfatemia (seerumin fosfaatti laitoksen normaalin alarajan alapuolella) , hypomagnesemia (seerumin magnesium alle normaalin alarajan), hypokalemia tai hyperkalemia (seerumin kalium normaalirajojen ulkopuolella) asianmukaisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta
• Hallitsematon rinnakkaissairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa (antibiooteilla, viruslääkkeillä tai sienilääkkeillä), oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, angina pectoris levossa, torsades des pointes, mahdollisesti elinikäinen uhkaavat sydämen rytmihäiriöt (potilailla saa olla krooninen, vakaa eteisvärinä, ennenaikaiset eteis- tai kammionsupistukset, sinustakykardia, jos taajuus on hallinnassa alle 115 minuutissa, ja sinusbradykardia, jos taajuus on > 50 minuutissa), sydänlihas infarkti viimeisen 3 kuukauden aikana tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten täyttymistä
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska RO4929097 on Notch-reittiä estävä aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia
• HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia RO4929097:n kanssa
• Kardiovaskulaarinen: lähtötilanteen QTcF > 450 ms (mies) tai QTcF > 470 ms (nainen)
• Potilaat, jotka tarvitsevat lääkkeitä, joiden tiedetään aiheuttavan torsades des pointes -kohtauksia ja/tai pitkittyneitä QTc-aikoja, eivät sisälly tähän. potilaat, jotka tarvitsevat lääkkeitä, joilla on mahdollinen, mutta todistettu yhteys torsades des pointesin ja/tai QTc-ajan pidentymiseen, voivat olla kelvollisia, mutta he tarvitsevat ylimääräisiä EKG-arviointeja
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aikaisempaan hoitoon liittyvistä < CTCAE asteen 2 toksisuudesta, eivät voi osallistua tähän tutkimukseen