小児急性リンパ芽球性白血病（ALL）に対するCD19-CAR免疫療法 (CD19TPALL)
高リスク急性リンパ芽球性白血病の小児における幹細胞移植後のCD19ζ遺伝子改変EBV特異的CTLによる免疫療法
調査の概要
状態
条件
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Bristol、イギリス、BS2 8BJ
- Bristol Children's Hospital
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London、イギリス
- University College London Hospital
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London、イギリス、WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children
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Essen、ドイツ、45122
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum
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Frankfurt、ドイツ、60590
- Hospital for Children and Adolescents III, Goethe University
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Hannover、ドイツ、30625
- Medizinische Hochschule
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Münster、ドイツ、48149
- University Children's Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準先制アーム
EBV血清陽性ドナーからの同種幹細胞移植を受けている、以下の基準のいずれかを満たすCD19+前駆B細胞ALLの小児（18歳以下）：
最初の寛解では、次の基準の少なくとも 1 つが満たされている場合:
- t(9;22) および MRD 陽性 (BCR-ABL/ABL 比 > 0.01%) EsPhALL または pre-HSCT の HR3 ブロック後、または
- -MLL遺伝子再構成を伴う診断時の年齢が6か月未満の乳児ALLで、wcc> 300 x 10 ^ 9 / Lを提示するか、ステロイドの初期反応が悪い（つまり、7日間のステロイド前段階に続く循環芽球数> 1x10 ^ 9 / L） Interfant 06 ） また
- -その後の形態学的CRまたは
- -12週目のALL-BFM 2000 / AIEOP BFM ALL 2009 / EORTC 58951プロトコル、FRALLE Aの12〜15週目、またはUKALL2011の14週目の高レベル骨髄MRD（1000分の1以上）
以下の基準の少なくとも 1 つが満たされている場合、再発患者:
- -非常に早期（診断から18か月未満）の骨髄または2回目のCRでの髄外再発または
- -早期（治療終了から6か月以内）の孤立した骨髄再発で、骨髄MRDが100人に1人を超えている 2回目のCRまたは
- -早期（治療終了から6か月以内）の骨髄または高レベルの骨髄MRDを伴う複合再発（1000分の1） 強化療法（12〜13週目のUKALL R3 / INTREALLおよびCOOPRALLプロトコル、プロトコルMの前） BFM再発プロトコル（ALL-REZ BFM 2002）およびAIEOP LLA Rec 2003のプロトコルII-IDAの後）または
- -形態学的完全寛解における乳児またはフィラデルフィア陽性ALLの再発
- -3番目以上のCRで移植されているすべての患者
これらの患者は再発のリスクが高く (> 50%)、移植後の最初の 1 年間、骨髄穿刺液 (HSCT 後 1 ～ 6 か月間は毎月、7.5 ～ 12 か月間は毎週 6 か月) の MRD の証拠について監視されます。 最低レベル5 x 10-4（またはIgH MRDマーカーのないPh+ve ALL患者のBCR-ABL/ABL比0.05%）で骨髄のMRD+veになるが、形態学的寛解（芽球が5%未満）である患者BM) は、CD19ζ形質導入 CTL で先制的に治療する資格があります
予防アーム
さらに、再導入後に形態学的寛解を達成し、参加センターの1つで2回目のHSCTの候補者である、骨髄破壊的同種HSCT後に骨髄で再発したALL患者（18歳以下）は、予防的にCD19ζ形質導入CTLを受ける
- 幹細胞ドナーは、EBV血清陽性でHLAが一致している（中解像度タイピングで8/8 HLA A、B、CおよびDR）か、レシピエントと単一の抗原性/対立遺伝子（7/8）の不一致である必要があります
- 少なくとも12週間の平均余命
- -10歳以上の場合はカルノフスキースコアが60％以上、または10歳以下の場合はランスキーパフォーマンススコアが60以上
- -患者は、指定されたリリース基準を満たすフローサイトメトリーによって決定されたCD19ζの15％以上の発現を伴うドナー由来のEBV特異的CTLを形質導入している必要があります
- -患者がこれが調査研究であることを認識しており、その可能性のある利点と毒性の副作用について説明されていることを示す書面による同意
除外基準
- CD19陰性前駆B細胞ALLの患者
- EBV 血清反応陰性または > 単一の抗原性/対立遺伝子 HLA ミスマッチのドナー
- -アクティブな急性GVHD全体でグレード2以上または重大な慢性GVHD 形質導入されたCTLの予定された注入時に全身ステロイドを必要とする患者は、GVHDがなくなり、ステロイドがなくなるまで除外されます
- -既存の重度の肺疾患（予測されるFEV1またはFVC <50％） HSCT前または> 28％の酸素必要量 O2補給または胸部X線での活動性肺浸潤 形質導入されたCTL注入が予定されている時間
- 血清ビリルビンが正常上限の 3 倍以上、または AST または ALT が正常上限の 5 倍以上
- 血清クレアチニンが正常上限の3倍以上
- -形質導入されたCTL注入時のアクティブな重度の併発感染（存在する場合は、主任研究者に相談してください）。
- 形質導入されたドナー由来の EBV 特異的 CTL がリリース基準を満たさない患者
- -B型肝炎、C型肝炎、またはHSCT前のHIVが血清学的に陽性
- 妊娠検査が陽性で出産可能年齢の女性
- -DMSOに対する既知のアレルギー
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：予防アーム
以前の骨髄破壊的 HSCT 後に骨髄に再発し、化学療法後に寛解を達成した患者は、強度を下げた 2 回目の HSCT 後に CD19 特異的遺伝子操作 T 細胞で予防的に治療されます。
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すべての患者は、2 x 10^8/m2 の同じ総線量レベルで治療されます
5人の患者の最初のコホート（研究のアームに関係なく）は、記載されているように扱われます。 この初期コホートで形質導入された CTL 注入が安全であり、リアルタイム DNA PCR 研究により、注入後 2 か月までに 50% を超える患者で形質導入された CTL が検出されないことが示された場合、残りの 25 人の患者 (研究のいずれかのアーム) は、上記のように処理されますが、CD19ゼータ形質導入EBV-LCL注入の追加のワクチン接種が行われます。 ワクチン接種は、CTLを生成するために使用される5 x 10 ^ 6照射（70Gy）ドナー由来のEBVリンパ芽球様細胞株の3回の投与で構成され、-2日目、4週目、8週目に太もも（容量0.3 ml）に皮下投与されます形質導入後の CTL 注入。 |
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実験的：先制アーム
このアームでは、再発のリスクが高い (> 50%) と特定された患者は、HSCT の直前にドナー由来の EBV CTL を生成する資格があります。
これらの患者は、HSCT後の最初の1年間、通常の骨髄吸引物におけるMRDの証拠について監視されます。
HSCT後のMRD陽性は、その後の再発を非常に予測します。
最低でも 5 x 10-4 のレベルで骨髄内で MRD+ になった患者では、CD19-ゼータ導入遺伝子を運ぶレトロウイルスベクターで形質導入された凍結保存された CTL が解凍され、先制的に患者に投与されます。
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すべての患者は、2 x 10^8/m2 の同じ総線量レベルで治療されます
5人の患者の最初のコホート（研究のアームに関係なく）は、記載されているように扱われます。 この初期コホートで形質導入された CTL 注入が安全であり、リアルタイム DNA PCR 研究により、注入後 2 か月までに 50% を超える患者で形質導入された CTL が検出されないことが示された場合、残りの 25 人の患者 (研究のいずれかのアーム) は、上記のように処理されますが、CD19ゼータ形質導入EBV-LCL注入の追加のワクチン接種が行われます。 ワクチン接種は、CTLを生成するために使用される5 x 10 ^ 6照射（70Gy）ドナー由来のEBVリンパ芽球様細胞株の3回の投与で構成され、-2日目、4週目、8週目に太もも（容量0.3 ml）に皮下投与されます形質導入後の CTL 注入。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CD19-ゼータ形質導入CTLの転移に起因する毒性
時間枠：1年
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1年
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形質導入CTL注入後1年目の骨髄における最小残存疾患レベルに対するCD19-ゼータ形質導入CTLの効果によって評価される生物学的有効性
時間枠：1年
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1年
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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フローサイトメトリーおよび定量的リアルタイム PCR によって評価された、養子移入後のレシピエントの末梢血における循環 CD19-ゼータ形質導入 CTL の持続性および頻度。
時間枠：1年
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1年
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CD19+ve 標的による刺激後のインターフェロンガンマ ELISPOT アッセイを使用した、CD19-ゼータ形質導入 CTL の養子移入後の循環 PBMC の in vitro 抗白血病応答
時間枠：1年
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1年
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CD19ζ形質導入EBV-CTLによる養子免疫療法の1年後および2年後の再発率、無病生存率および全生存率
時間枠：2年
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2年
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- スタディチェア：Persis Amrolia, Professor、Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
出版物と役立つリンク
便利なリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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