儿童急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的 CD19-CAR 免疫疗法 (CD19TPALL)
高危急性淋巴细胞白血病患儿干细胞移植后 CD19ζ 基因修饰 EBV 特异性 CTL 的免疫治疗
研究概览
地位
条件
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Essen、德国、45122
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum
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Frankfurt、德国、60590
- Hospital for Children and Adolescents III, Goethe University
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Hannover、德国、30625
- Medizinische Hochschule
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Münster、德国、48149
- University Children's Hospital
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Bristol、英国、BS2 8BJ
- Bristol Children's Hospital
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London、英国
- University College London Hospital
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London、英国、WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准先发制人的手臂
患有 CD19+ 前体 B 细胞 ALL 的儿童（18 岁或以下）符合以下标准之一，正在接受来自 EBV 血清阳性供体的同种异体干细胞移植：
在第一次缓解中，如果至少满足以下标准之一：
- 在 EsPhALL 的 HR3 阻滞或 HSCT 前或
- 婴儿 ALL 在诊断为 MLL 基因重排时年龄 < 6 个月并且呈现 wcc >300 x 10^9/L 或类固醇早期反应差（即在 Interfant 06 的 7 天类固醇前期后循环母细胞计数 >1x10^9/L ） 或者
- 在随后的形态学 CR 中出现耐药疾病（诱导治疗第 28-33 天结束时原始细胞 > 30%）或
- ALL-BFM 2000/AIEOP BFM ALL 2009/EORTC 58951 方案第 12 周、FRALLE A 第 12-15 周或 UKALL2011 第 14 周时的高水平骨髓 MRD（> 千分之一）
至少满足以下标准之一的复发患者：
- 第二次 CR 中的极早期（诊断后 < 18 个月）骨髓或髓外复发或
- 早期（完成治疗后 6 个月内）孤立性骨髓复发，在第二次 CR 或再诱导的第 35 天，骨髓 MRD > 1 / 100
- 在巩固治疗结束时（第 12-13 周 UKALL R3/INTREALL 和 COOPRALL 方案，在方案 M 之前）早期（完成治疗后 6 个月内）骨髓或联合复发伴有高水平骨髓 MRD（> 千分之一） BFM 复发协议（ALL-REZ BFM 2002）和 AIEOP LLA Rec 2003 协议 II-IDA 之后）或
- 任何形态学完全缓解的婴儿或费城阳性 ALL 的复发
- 任何在 3 次或以上 CR 中接受移植的患者
这些患者有很高 (> 50%) 的复发风险，将在移植后的第一年监测骨髓抽吸物中的 MRD 证据（第 1-6 个月每月一次，HSCT 后第 6 个月每周 7.5-12 个月）。 骨髓中 MRD +ve 达到最低 5 x 10-4 水平（或 BCR-ABL/ABL 比率为 0.05%，在没有 IgH MRD 标志物的 Ph+ve ALL 患者中）但处于形态学缓解（<5% 原始细胞）的患者在 BM 中）将有资格接受 CD19ζ 转导的 CTL 的先发制人治疗
预防臂
此外，任何在清髓性同种异体 HSCT 后骨髓复发（单独或合并）的 ALL 患者（≤ 18 岁）在再次诱导后达到形态学缓解并且是在其中一个参与中心进行第二次 HSCT 的候选者有资格预防性接受 CD19ζ 转导的 CTL
- 干细胞供体必须为 EBV 血清阳性且 HLA 匹配（8/8 HLA A、B、C 和 DR 中等分辨率分型）或与受体的单一抗原/等位基因 (7/8) 不匹配
- 至少12周的预期寿命
- 如果 >10 岁，Karnofsky 得分 >60% 或如果≤10 岁，Lansky 表现得分 >60
- 患者必须转导供体来源的 EBV 特异性 CTL，CD19ζ 表达达到 15% 或更高，通过流式细胞术确定，符合特定的释放标准
- 知情同意书表明患者知道这是一项研究，并已被告知其可能的益处和毒副作用
排除标准
- CD19 阴性前体 B 细胞 ALL 患者
- EBV 血清阴性或 > 单一抗原/等位基因 HLA 不匹配供体
- 活动性急性 GVHD 总体 2 级或更高级别或显着慢性 GVHD 在计划输注转导的 CTL 时需要全身性类固醇将被排除在外，直到患者无 GVHD 和停用类固醇
- 预先存在的严重肺部疾病（FEV1 或 FVC < 50% 预测值）HSCT 前或氧气需求 >28% O2 补充或计划进行转导 CTL 输注时胸部 X 光显示活动性肺部浸润
- 血清胆红素 > 正常上限的 3 倍或 AST 或 ALT > 正常上限的 5 倍
- 血清肌酐 > 正常上限的 3 倍
- 在转导的 CTL 输注时发生活动性严重并发感染（如果存在，请咨询首席研究员）。
- 转导的供体来源的 EBV 特异性 CTL 不符合发布标准的患者
- HSCT 前乙型、丙型或 HIV 血清学阳性
- 妊娠试验阳性的育龄女性
- 已知对 DMSO 过敏
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：预防臂
在先前清髓性 HSCT 后骨髓中复发并在化疗后达到缓解的患者将在第二次 HSCT 后接受 CD19 特异性基因工程 T 细胞预防性治疗，强度降低。
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所有患者将接受相同总剂量水平 2 x 10^8/m2 的治疗
初始队列的 5 名患者（无论研究组）将按照所述进行治疗。 如果转导的 CTL 输注在这个初始队列中是安全的，并且实时 DNA PCR 研究证明输注后 2 个月，转导的 CTL 在 > 50% 的患者中检测不到，则其余 25 名患者（在研究的任一组中）将被如上所述治疗，但额外接种 CD19-zeta 转导的 EBV-LCL 输液。 疫苗接种将包括 3 剂 5 x 10^6 辐照 (70Gy) 供体来源的 EBV 类淋巴母细胞系，用于产生 CTL，并将在第 -2 天、第 4 周和第 8 周皮下注射到大腿（体积 0.3 毫升）转导后的 CTL 输注。 |
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实验性的：先发制人
在该组中，被确定为高复发风险 (> 50%) 的患者将有资格在 HSCT 之前立即生成供体衍生的 EBV CTL。
在 HSCT 后的第一年，将对这些患者进行定期骨髓抽吸的 MRD 证据监测。
HSCT 后的 MRD 阳性高度预测随后的复发。
在那些骨髓中 MRD+ 水平最低为 5 x 10-4 的患者中，用携带 CD19-zeta 转基因的逆转录病毒载体转导的冷冻保存的 CTL 将被解冻并先发制人地给予患者。
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所有患者将接受相同总剂量水平 2 x 10^8/m2 的治疗
初始队列的 5 名患者（无论研究组）将按照所述进行治疗。 如果转导的 CTL 输注在这个初始队列中是安全的，并且实时 DNA PCR 研究证明输注后 2 个月，转导的 CTL 在 > 50% 的患者中检测不到，则其余 25 名患者（在研究的任一组中）将被如上所述治疗，但额外接种 CD19-zeta 转导的 EBV-LCL 输液。 疫苗接种将包括 3 剂 5 x 10^6 辐照 (70Gy) 供体来源的 EBV 类淋巴母细胞系，用于产生 CTL，并将在第 -2 天、第 4 周和第 8 周皮下注射到大腿（体积 0.3 毫升）转导后的 CTL 输注。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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可归因于 CD19-zeta 转导 CTL 转移的毒性
大体时间：1年
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1年
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通过 CD19-zeta 转导的 CTL 对转导 CTL 输注后第一年骨髓中微小残留病水平的影响评估的生物学功效
大体时间：1年
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1年
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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通过流式细胞术和定量实时 PCR 评估过继转移后接受者外周血中循环 CD19-zeta 转导的 CTL 的持久性和频率。
大体时间：1年
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1年
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CD19-zeta 转导 CTL 过继转移后循环 PBMC 的体外抗白血病反应，使用 CD19+ve 靶标刺激后使用干扰素-γ ELISPOT 测定法
大体时间：1年
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1年
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用 CD19ζ 转导的 EBV-CTL 过继免疫治疗后 1 年和 2 年的复发率、无病生存率和总生存率
大体时间：2年
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2年
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：Persis Amrolia, Professor、Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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