소아 급성 림프구성 백혈병(ALL)에 대한 CD19-CAR 면역요법 (CD19TPALL)
고위험 급성 림프구성 백혈병 소아에서 줄기세포 이식 후 CD19ζ 유전자 변형 EBV 특이 CTL을 이용한 면역요법
연구 개요
상태
정황
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Essen, 독일, 45122
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum
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Frankfurt, 독일, 60590
- Hospital for Children and Adolescents III, Goethe University
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Hannover, 독일, 30625
- Medizinische Hochschule
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Münster, 독일, 48149
- University Children's Hospital
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Bristol, 영국, BS2 8BJ
- Bristol Children's Hospital
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London, 영국
- University College London Hospital
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London, 영국, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital For Children
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준 선제적 암
EBV 혈청 양성 기증자로부터 동종 줄기 세포 이식을 받고 있는 다음 기준 중 하나를 충족하는 CD19+ 전구체 B 세포 ALL이 있는 어린이(18세 이하):
첫 번째 완화에서 다음 기준 중 하나 이상이 충족되는 경우:
- t(9;22) 및 MRD 양성(BCR-ABL/ABL 비율 > 0.01%) EsPhALL 또는 사전 HSCT의 HR3 차단 후 또는
- MLL 유전자 재배열이 있고 wcc >300 x 10^9/L 또는 불량한 스테로이드 조기 반응(즉, Interfant 06의 7일 스테로이드 전단계 후 순환 모세포수 >1x10^9/L)을 나타내는 진단 당시 6개월 미만의 영아 ) 또는
- 후속 형태적 CR에서 내성 질병(유도 치료 종료일 28-33일에 > 30% 모세포) 또는
- 12주차 ALL-BFM 2000/AIEOP BFM ALL 2009/EORTC 58951 프로토콜, FRALLE A의 12-15주차 또는 UKALL2011년 14주차의 고농도 골수 MRD(1000개 중 > 1개)
다음 기준 중 하나 이상이 충족되는 경우 재발 환자:
- 두 번째 CR에서 매우 이른(진단 후 18개월 미만) 골수 또는 골수외 재발 또는
- 조기(치료 종료 6개월 이내) 두 번째 CR에서 재유도 35일째에 골수 MRD > 1/100을 동반한 단독 골수 재발 또는
- 조기(치료 종료 6개월 이내) 골수 또는 강화 요법 종료 시(12-13주차 UKALL R3/INTREALL 및 COOPRALL 프로토콜, 프로토콜 M in BFM 재발 프로토콜(ALL-REZ BFM 2002) 및 AIEOP LLA Rec 2003의 프로토콜 II-IDA 이후) 또는
- 영아의 모든 재발 또는 형태학적 완전 관해에서 필라델피아 양성 ALL
- 3차 이상의 CR에 이식 중인 모든 환자
이 환자들은 재발 위험이 높으며(> 50%) 이식 후 첫 해 동안 골수 흡인에서 MRD의 증거에 대해 모니터링됩니다(1-6개월 동안 매달, HSCT 후 6주 동안 7.5-12개월). 최소 5 x 10-4 수준(또는 IgH MRD 마커가 없는 Ph+ve ALL 환자에서 BCR-ABL/ABL 비율 0.05%)에서 골수에서 MRD +ve가 되지만 형태학적 관해 상태(<5% 모세포 in BM)은 CD19ζ로 형질도입된 CTL로 선제적으로 치료받을 수 있습니다.
예방 팔
추가로, 재유도 후 형태학적 관해를 달성하고 참여 센터 중 한 곳에서 두 번째 조혈모세포이식 후보가 되는 모든 환자(≤ 18세)는 골수절제 동종 조혈모세포이식 후 골수에 재발(격리 또는 복합)이 있는 모든 환자에게 자격이 있습니다. CD19ζ 변환된 CTL을 예방적으로 받음
- 줄기 세포 기증자는 EBV 혈청 양성 및 HLA 일치(8/8 HLA A,B,C 및 DR, 중간 해상도 유형) 또는 수혜자와 단일 항원/대립유전자(7/8) 불일치여야 합니다.
- 최소 12주의 기대 수명
- 10세 이상인 경우 Karnofsky 점수 >60% 또는 10세 이하인 경우 Lansky 수행 점수 >60
- 환자는 지정된 방출 기준을 충족하는 유세포 분석법에 의해 결정된 CD19ζ 발현이 15% 이상인 기증자 유래 EBV 특정 CTL을 형질도입해야 합니다.
- 환자가 이것이 연구 연구라는 것을 알고 있으며 가능한 이점과 독성 부작용에 대해 들었다는 것을 나타내는 정보에 입각한 서면 동의
제외 기준
- CD19 음성 전구체 B 세포 ALL 환자
- EBV 혈청음성 또는 > 단일 항원/대립유전자 HLA 불일치 기증자
- 활성 급성 GVHD 전체 등급 2 이상 또는 형질도입된 CTL의 예정된 주입 시점에 전신 스테로이드를 필요로 하는 심각한 만성 GVHD는 환자가 GVHD가 없고 스테로이드를 중단할 때까지 제외됩니다.
- 기존의 중증 폐 질환(FEV1 또는 FVC < 50% 예측) 조혈모세포이식 전 또는 >28% O2 보충의 산소 요구량 또는 형질도입된 CTL 주입 예정 시간에 흉부 X-선에서 활동성 폐 침윤
- 혈청 빌리루빈 > 정상 상한의 3배 또는 AST 또는 ALT > 정상 상한의 5배
- 혈청 크레아티닌 >정상 상한치의 3배
- 형질도입된 CTL 주입 시 활동성 중증 동시 감염(존재하는 경우 수석 조사관과 상의).
- 형질도입된 공여자 유래 EBV 특이적 CTL이 출시 기준을 충족하지 못하는 환자
- B형, C형 간염 또는 HIV pre-HSCT에 대해 혈청학적 양성
- 양성 임신 검사를 받은 가임기 여성
- DMSO에 대한 알려진 알레르기
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: NON_RANDOMIZED
- 중재 모델: 평행한
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 예방 팔
이전의 골수절제 조혈모세포이식 후 골수에서 재발했고 화학요법 후 관해를 달성한 환자는 감소된 강도의 조건화로 두 번째 조혈모세포이식 후 CD19 특이 유전자 조작 T 세포로 예방적으로 치료받게 됩니다.
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모든 환자는 2 x 10^8/m2의 동일한 총 용량 수준으로 치료받게 됩니다.
5명의 환자의 초기 코호트(연구 부문에 관계없이)는 설명된 대로 치료될 것입니다. 형질도입된 CTL 주입이 이 초기 코호트에서 안전하고 실시간 DNA PCR 연구에서 주입 후 2개월까지 환자의 > 50%에서 형질도입된 CTL이 검출되지 않는 것으로 입증되는 경우, 나머지 25명의 환자(연구의 각 부문에서)는 위와 같이 치료하지만 CD19-제타-형질도입된 EBV-LCL 주입의 추가 백신 접종을 받습니다. 백신 접종은 CTL을 생성하는 데 사용되는 5 x 10^6 조사(70Gy) 기증자 유래 EBV-림프모구 세포주 3회 용량으로 구성되며 -2일, 4주 및 8주에 허벅지에 피하 투여(용량 0.3ml)됩니다. 변환 후 CTL 주입. |
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실험적: 선제 팔
이 부문에서 재발 위험이 높은(> 50%) 것으로 확인된 환자는 HSCT 직전에 공여자 유래 EBV CTL 생성에 적합합니다.
이 환자들은 조혈모세포이식 후 1년 동안 정기적인 골수흡인에서 MRD의 증거에 대해 모니터링될 것입니다.
HSCT 후 MRD 양성은 후속 재발을 매우 예측합니다.
골수에서 최소 5 x 10-4 수준의 MRD+가 된 환자의 경우, CD19-제타 이식유전자를 운반하는 레트로바이러스 벡터로 형질도입된 동결보존 CTL을 해동하여 환자에게 선제적으로 투여합니다.
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모든 환자는 2 x 10^8/m2의 동일한 총 용량 수준으로 치료받게 됩니다.
5명의 환자의 초기 코호트(연구 부문에 관계없이)는 설명된 대로 치료될 것입니다. 형질도입된 CTL 주입이 이 초기 코호트에서 안전하고 실시간 DNA PCR 연구에서 주입 후 2개월까지 환자의 > 50%에서 형질도입된 CTL이 검출되지 않는 것으로 입증되는 경우, 나머지 25명의 환자(연구의 각 부문에서)는 위와 같이 치료하지만 CD19-제타-형질도입된 EBV-LCL 주입의 추가 백신 접종을 받습니다. 백신 접종은 CTL을 생성하는 데 사용되는 5 x 10^6 조사(70Gy) 기증자 유래 EBV-림프모구 세포주 3회 용량으로 구성되며 -2일, 4주 및 8주에 허벅지에 피하 투여(용량 0.3ml)됩니다. 변환 후 CTL 주입. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CD19-제타 형질도입된 CTL의 전이로 인한 독성
기간: 일년
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일년
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형질도입된 CTL 주입 후 첫 해에 골수에서 최소 잔류 질병 수준에 대한 CD19-제타 형질도입된 CTL의 효과에 의해 평가된 생물학적 효능
기간: 일년
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일년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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유동 세포 계측법 및 정량적 실시간 PCR에 의해 평가된 바와 같이 입양 전이 후 수혜자의 말초 혈액에서 순환하는 CD19-제타 형질도입된 CTL의 지속성 및 빈도.
기간: 일년
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일년
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CD19+ve 표적으로 자극한 후 인터페론-감마 ELISPOT 검정을 사용하여 CD19-제타 형질도입된 CTL의 입양 전이 후 순환하는 PBMC의 시험관 내 항백혈병 반응
기간: 일년
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일년
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CD19ζ-형질전환 EBV-CTL을 이용한 입양 면역요법 후 1년 및 2년에서의 재발률, 무병 생존율 및 전체 생존율
기간: 2 년
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2 년
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 연구 의자: Persis Amrolia, Professor, Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
간행물 및 유용한 링크
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연구 완료 (실제)
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추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- UCL/09/0050
- 2007-007612-29 (EUDRACT_NUMBER)
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