CD19-CAR Immunotherapie voor acute lymfoblastische leukemie bij kinderen (ALL) (CD19TPALL)

Opnamecriteria Preventieve arm

Kinderen (18 jaar of jonger) met CD19+ precursor B-cel ALL die voldoen aan een van de volgende criteria en die een allogene stamceltransplantatie ondergaan van een EBV-seropositieve donor:

Bij eerste kwijtschelding, als aan ten minste één van de volgende criteria wordt voldaan:

• t(9;22) en MRD-positief (BCR-ABL/ABL-ratio > 0,01%) na HR3-blok van EsPhALL of pre-HSCT of
• Zuigeling ALL leeftijd < 6 maanden bij diagnose met herschikking van het MLL-gen en ofwel een wcc >300 x 10^9/l ofwel een slechte vroege respons op steroïden (d.w.z. aantal circulerende blasten >1x10^9/l na 7 dagen steroïde prefase van Interfant 06 ) of
• Resistente ziekte (> 30% blasten aan het einde van de inductiebehandeling dag 28-33) in daaropvolgende morfologische CR of
• Hoog niveau beenmerg MRD (> 1 op 1000) in week 12 ALL-BFM 2000/AIEOP BFM ALL 2009/EORTC 58951 protocollen, week 12-15 van FRALLE A of in week 14 van UKALL2011

Recidiverende patiënten als aan ten minste een van de volgende criteria wordt voldaan:

• Zeer vroege (< 18 maanden na diagnose) beenmerg- of extramedullaire terugval in tweede CR of
• Vroeg (binnen 6 maanden na beëindiging van de therapie) geïsoleerd beenmergrecidief met beenmerg MRD > 1 op 100 op dag 35 van herinductie in tweede CR of
• Vroeg (binnen 6 maanden na beëindiging van de behandeling) beenmerg of gecombineerde recidief met MRD in hoog niveau van beenmerg (> 1 op 1000) aan het einde van consolidatietherapie (week 12-13 UKALL R3/INTREALL- en COOPRALL-protocollen, voorafgaand aan protocol M in BFM-terugvalprotocol (ALL-REZ BFM 2002) en na Protocol II-IDA in AIEOP LLA Rec 2003)of
• Elke terugval van zuigeling of Philadelphia-positieve ALL in morfologische volledige remissie
• Elke patiënt die wordt getransplanteerd in de 3e of hogere CR

Deze patiënten hebben een hoog (> 50%) risico op terugval en zullen gedurende het eerste jaar na transplantatie worden gecontroleerd op bewijs van MRD in beenmergaspiraten (maandelijks gedurende maanden 1-6, 6 wekelijkse maanden 7,5-12 na HSCT). Patiënten die MRD+ve in het beenmerg worden op een niveau van minimaal 5 x 10-4 (of BCR-ABL/ABL-ratio 0,05% bij Ph+ve ALL-patiënten zonder IgH MRD-marker) maar in morfologische remissie zijn (<5% blasten in BM) komen in aanmerking om preventief te worden behandeld met CD19ζ getransduceerde CTL

Profylaxe arm

Bovendien komt elke patiënt (≤ 18 jaar) met ALL-terugval in het beenmerg (geïsoleerd of gecombineerd) na myeloablatieve allogene HSCT die morfologische remissie bereikt na herinductie en die in aanmerking komt voor een tweede HSCT in een van de deelnemende centra, in aanmerking voor CD19ζ getransduceerde CTL profylactisch ontvangen

• Stamceldonoren moeten EBV-seropositief en HLA-gematcht zijn (8/8 HLA A,B,C en DR bij gemiddelde resolutietypering) of een enkele antigeen/allelische (7/8) mismatch met de ontvanger
• Een levensverwachting van minimaal 12 weken
• Karnofsky-score van >60% indien >10 jaar oud of Lansky-prestatiescore van >60 indien ≤ 10 jaar oud
• Patiënten moeten getransduceerde donor-afgeleide EBV-specifieke CTL's hebben met 15% of hogere expressie van CD19ζ bepaald door flow-cytometrie die voldoen aan de gespecificeerde afgiftecriteria
• Geïnformeerde schriftelijke toestemming die aangeeft dat patiënten weten dat dit een onderzoeksstudie is en dat hen is verteld over de mogelijke voordelen en toxische bijwerkingen

Uitsluitingscriteria

• Patiënten met CD19-negatieve precursor B-cel ALL
• EBV-seronegatieve of > enkele antigene/allelische HLA-niet-overeenkomende donor
• Actieve acute GVHD in het algemeen Graad 2 of hoger of significante chronische GVHD waarvoor systemische steroïden nodig zijn op het moment van geplande infusie van getransduceerde CTL, wordt uitgesloten totdat de patiënt GVHD-vrij is en geen steroïden meer gebruikt
• Reeds bestaande ernstige longziekte (FEV1 of FVC < 50% voorspeld) pre-HSCT of een zuurstofbehoefte van >28% O2-suppletie of actieve longinfiltraten op thoraxfoto op het geplande tijdstip voor getransduceerde CTL-infusie
• Serumbilirubine >3 maal de bovengrens van normaal of een ASAT of ALAT >5 maal de bovengrens van normaal
• Serumcreatinine >3 keer de bovengrens van normaal
• Actieve ernstige bijkomende infectie op het moment van getransduceerde CTL-infusie (indien aanwezig overleg met hoofdonderzoeker).
• Patiënten bij wie getransduceerde, van een donor afkomstige EBV-specifieke CTL's niet voldoen aan de afgiftecriteria
• Serologisch positief voor Hepatitis B, C of HIV pre-HSCT
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een positieve zwangerschapstest
• Bekende allergie voor DMSO