CD19-CAR-Immuntherapie bei akuter lymphatischer Leukämie im Kindesalter (ALL) (CD19TPALL)

Einschlusskriterien Präemptiver Arm

Kinder (bis 18 Jahre) mit CD19+-Vorläufer-B-Zell-ALL, die eines der folgenden Kriterien erfüllen und sich einer allogenen Stammzelltransplantation von einem EBV-seropositiven Spender unterziehen:

In erster Remission, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

• t(9;22) und MRD-positiv (BCR-ABL/ABL-Verhältnis > 0,01 %) nach HR3-Block von EsPhALL oder vor HSCT oder
• ALL-Alter < 6 Monate bei Diagnose mit MLL-Genumlagerung und entweder wcc > 300 x 10 ^ 9 / l oder schlechtes frühzeitiges Ansprechen auf Steroide (d. h. zirkulierende Blastenzahl > 1 x 10 ^ 9 / l nach 7 Tagen Steroid-Vorphase von Interfant 06 ) oder
• Resistente Erkrankung (> 30 % Blasten am Ende der Induktionsbehandlung, Tag 28-33) bei nachfolgender morphologischer CR oder
• Knochenmark-MRD auf hohem Niveau (> 1 von 1000) in Woche 12 ALL-BFM 2000/AIEOP BFM ALL 2009/EORTC 58951 Protokolle, Woche 12-15 von FRALLE A oder in Woche 14 von UKALL2011

Patienten mit Rückfall, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

• Sehr frühes (< 18 Monate nach Diagnose) Knochenmark- oder extramedulläres Rezidiv im zweiten CR oder
• Früher (innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie) isolierter Knochenmarkrückfall mit Knochenmark-MRD > 1 von 100 am Tag 35 der Reinduktion in der zweiten CR oder
• Frühzeitiges (innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie) Knochenmark oder kombinierter Rückfall mit hoher Knochenmark-MRD (> 1 von 1000) am Ende der Konsolidierungstherapie (Woche 12-13 UKALL R3/INTREALL- und COOPRALL-Protokolle, vor Protokoll M in BFM-Rückfallprotokoll (ALL-REZ BFM 2002) und nach Protokoll II-IDA in AIEOP LLA Rec 2003)oder
• Jeder Rückfall einer Säuglings- oder Philadelphia-positiven ALL in morphologischer vollständiger Remission
• Jeder Patient, der in CR 3 oder höher transplantiert wird

Diese Patienten haben ein hohes Rückfallrisiko (> 50 %) und werden im ersten Jahr nach der Transplantation auf Anzeichen einer MRD in Knochenmarkaspiraten überwacht (monatlich für die Monate 1–6, 6 wöchentliche Monate 7,5–12 nach HSCT). Patienten, die MRD +ve im Knochenmark auf einem Niveau von mindestens 5 x 10-4 (oder BCR-ABL/ABL-Verhältnis 0,05 % bei Patienten mit Ph+ve ALL ohne IgH-MRD-Marker) entwickeln, sich aber in morphologischer Remission befinden (<5 % Blasten in BM) können präventiv mit CD19ζ-transduzierten CTL behandelt werden

Prophylaxe-Arm

Darüber hinaus ist jeder Patient (≤ 18 Jahre) mit ALL-Rückfall im Knochenmark (isoliert oder kombiniert) nach myeloablativer allogener HSZT, der nach Reinduktion eine morphologische Remission erreicht und ein Kandidat für eine zweite HSZT in einem der teilnehmenden Zentren ist, zur Teilnahme berechtigt CD19ζ-transduzierte CTL prophylaktisch erhalten

• Stammzellspender müssen EBV-seropositiv und HLA-übereinstimmend sein (8/8 HLA A, B, C und DR bei Typisierung mit mittlerer Auflösung) oder eine einzelne antigene/allelische (7/8) Fehlpaarung mit dem Empfänger aufweisen
• Eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
• Karnofsky-Score von > 60 % bei > 10 Jahren oder Lansky-Performance-Score von > 60 bei ≤ 10 Jahren
• Die Patienten müssen transduzierte, vom Spender stammende EBV-spezifische CTLs mit 15 % oder höherer Expression von CD19ζ haben, bestimmt durch Durchflusszytometrie, die die festgelegten Freisetzungskriterien erfüllen
• Einverständniserklärung nach Inkenntnissetzung, aus der hervorgeht, dass sich die Patienten bewusst sind, dass es sich um eine Forschungsstudie handelt, und dass sie über ihre möglichen Vorteile und toxischen Nebenwirkungen aufgeklärt wurden

Ausschlusskriterien

• Patienten mit CD19-negativer Vorläufer-B-Zell-ALL
• EBV-seronegativer oder > einzelner antigener/allelischer HLA-nicht übereinstimmender Spender
• Aktive akute GVHD insgesamt Grad 2 oder höher oder signifikante chronische GVHD, die systemische Steroide zum Zeitpunkt der geplanten Infusion von transduzierten CTL erfordert, wird ausgeschlossen, bis der Patient GVHD-frei und ohne Steroide ist
• Vorbestehende schwere Lungenerkrankung (FEV1 oder FVC < 50 % des Sollwerts) vor HSCT oder ein Sauerstoffbedarf von > 28 % O2-Supplementierung oder aktive Lungeninfiltrate auf dem Röntgenthorax zum geplanten Zeitpunkt der transduzierten CTL-Infusion
• Serumbilirubin > 3-mal die Obergrenze des Normalwerts oder AST oder ALT > 5-mal die Obergrenze des Normalwerts
• Serumkreatinin > 3-fache Obergrenze des Normalwerts
• Aktive schwere interkurrente Infektion zum Zeitpunkt der transduzierten CTL-Infusion (falls vorhanden, konsultieren Sie den leitenden Prüfarzt).
• Patienten, bei denen transduzierte Spender-abgeleitete EBV-spezifische CTLs die Freigabekriterien nicht erfüllen
• Serologisch positiv für Hepatitis B, C oder HIV vor HSCT
• Frauen im gebärfähigen Alter mit positivem Schwangerschaftstest
• Bekannte Allergie gegen DMSO