CD19-CAR immunterapi for akutt lymfatisk leukemi i barndom (ALL) (CD19TPALL)
Immunterapi med CD19ζ genmodifiserte EBV-spesifikke CTL etter stamcelletransplantasjon hos barn med høyrisiko akutt lymfatisk leukemi
Studieoversikt
Status
Forhold
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Bristol, Storbritannia, BS2 8BJ
- Bristol Children's Hospital
-
London, Storbritannia
- University College London Hospital
-
London, Storbritannia, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children
-
-
-
-
-
Essen, Tyskland, 45122
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum
-
Frankfurt, Tyskland, 60590
- Hospital for Children and Adolescents III, Goethe University
-
Hannover, Tyskland, 30625
- Medizinische Hochschule
-
Münster, Tyskland, 48149
- University Children's Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier Forebyggingsarm
Barn (18 år eller yngre) med CD19+ forløper B-celle ALL som oppfyller ett av følgende kriterier som gjennomgår en allogen stamcelletransplantasjon fra en EBV-seropositiv donor:
Ved første remisjon, hvis minst ett av følgende kriterier er oppfylt:
- t(9;22) og MRD-positive (BCR-ABL/ABL-forhold > 0,01%) etter HR3-blokkering av EsPhALL eller pre-HSCT eller
- Spedbarn ALL alder < 6 måneder ved diagnose med MLL-genomorganisering og enten med wcc >300 x 10^9/L eller dårlig tidlig steroidrespons (dvs. sirkulerende blastantall >1x10^9/L etter 7-dagers steroid pre-fase av Interfant 06 ) eller
- Resistent sykdom (> 30 % blaster ved slutten av induksjonsbehandling dag 28-33) i påfølgende morfologisk CR eller
- Høynivå benmarg MRD (> 1 av 1000) ved uke 12 ALL-BFM 2000/AIEOP BFM ALL 2009/EORTC 58951 protokoller, uke 12-15 av FRALLE A eller ved uke 14 av UKALL2011
Residivpasienter hvis minst ett av følgende kriterier er oppfylt:
- Svært tidlig (< 18 måneder fra diagnose) benmarg eller ekstramedullært tilbakefall i andre CR eller
- Tidlig (innen 6 måneder etter avsluttet behandling) isolert tilbakefall av benmarg med benmargs-MRD > 1 av 100 på dag 35 av reinduksjon i andre CR eller
- Tidlig (innen 6 måneder etter avsluttet behandling) benmarg eller kombinert tilbakefall med høyt nivå av benmarg MRD (> 1 av 1000) ved slutten av konsolideringsterapi (uke 12-13 UKALL R3/INTREALL og COOPRALL protokoller, før protokoll M i BFM tilbakefallsprotokoll (ALL-REZ BFM 2002) og etter protokoll II-IDA i AIEOP LLA Rec 2003) eller
- Ethvert tilbakefall av spedbarn eller Philadelphia-positiv ALL i morfologisk fullstendig remisjon
- Enhver pasient som blir transplantert i 3. eller høyere CR
Disse pasientene har høy (> 50 %) risiko for tilbakefall og vil bli overvåket for tegn på MRD i benmargsaspirater (månedlig i 1-6 måneder, 6 ukentlige måneder 7,5-12 etter HSCT) det første året etter transplantasjon. Pasienter som blir MRD +ve i margen på et nivå minimum 5 x 10-4 (eller BCR-ABL/ABL-ratio 0,05 % hos Ph+ve ALL-pasienter uten IgH MRD-markør), men er i morfologisk remisjon (<5 % blaster) i BM) vil være kvalifisert til å bli behandlet forebyggende med CD19ζ transdusert CTL
Profylaksearm
I tillegg er enhver pasient (≤ 18 år) med ALL tilbakefallende i benmargen (isolert eller kombinert) etter myeloablativ allogen HSCT som oppnår morfologisk remisjon etter re-induksjon og som er kandidat for andre HSCT ved et av de deltakende sentrene. motta CD19ζ transdusert CTL profylaktisk
- Stamcelledonorer må være EBV-sero-positive og HLA-matchede (8/8 HLA A,B,C og DR ved middels oppløsningstyping) eller en enkelt antigen/allelisk (7/8) mismatch med mottakeren
- Forventet levetid på minst 12 uker
- Karnofsky-score på >60 % hvis >10 år gammel eller Lansky-ytelsesscore på >60 hvis ≤ 10 år gammel
- Pasienter må ha transduserte donor-avledede EBV-spesifikke CTLer med 15 % eller høyere ekspresjon av CD19ζ bestemt ved flow-cytometri som oppfyller de spesifiserte frigjøringskriteriene
- Informert skriftlig samtykke som indikerer at pasienter er klar over at dette er en forskningsstudie og har blitt fortalt om mulige fordeler og toksiske bivirkninger
Eksklusjonskriterier
- Pasienter med CD19 negativ forløper B-celle ALL
- EBV seronegativ eller > enkelt antigen/allelisk HLA-mismatchende donor
- Aktiv akutt GVHD samlet grad 2 eller høyere eller signifikant kronisk GVHD som krever systemiske steroider på tidspunktet for planlagt infusjon av transdusert CTL vil bli ekskludert inntil pasienten er GVHD-fri og uten steroider
- Eksisterende alvorlig lungesykdom (FEV1 eller FVC < 50 % spådd) pre-HSCT eller et oksygenbehov på >28 % O2-tilskudd eller aktive lungeinfiltrater på røntgen av thorax på tidspunktet planlagt for transdusert CTL-infusjon
- Serumbilirubin >3 ganger øvre normalgrense eller AST eller ALAT > 5 ganger øvre normalgrense
- Serumkreatinin >3 ganger øvre normalgrense
- Aktiv, alvorlig interkurrent infeksjon på tidspunktet for transdusert CTL-infusjon (hvis tilstede konsulter med sjefsetterforsker).
- Pasienter der transduserte donoravledede EBV-spesifikke CTL-er ikke oppfyller frigivelseskriteriene
- Serologisk positiv for hepatitt B, C eller HIV pre-HSCT
- Kvinner i fertil alder med positiv graviditetstest
- Kjent allergi mot DMSO
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: IKKE_RANDOMIZED
- Intervensjonsmodell: PARALLELL
- Masking: INGEN
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: Profylaksearm
Pasienter som har fått tilbakefall i benmargen etter tidligere myeloablativ HSCT og oppnår remisjon etter kjemoterapi vil bli behandlet profylaktisk med CD19-spesifikke genmanipulerte T-celler etter en andre HSCT med redusert intensitetskondisjonering.
|
Alle pasienter vil bli behandlet med samme totale dosenivå på 2 x 10^8/m2
Den første kohorten på 5 pasienter (uavhengig av studiegren) vil bli behandlet som beskrevet. Hvis transdusert CTL-infusjon er trygg i denne innledende kohorten og sanntids DNA-PCR-studier viser at transdusert CTL ikke kan påvises hos > 50 % av pasientene innen 2 måneder etter infusjon, vil de resterende 25 pasientene (i begge armene av studien) bli behandlet som ovenfor, men med en tilleggsvaksinasjon av CD19-zeta-transdusert EBV-LCL-infusjon. Vaksinasjon vil bestå av 3 doser av 5 x 10^6 bestrålt (70Gy) donoravledet EBV-lymfoblastoid cellelinje som brukes til å generere CTL og vil bli administrert subkutant i låret (volum 0,3 ml) på dag -2, uke 4 og 8 post-transdusert CTL-infusjon. |
|
EKSPERIMENTELL: Forebyggende arm
I denne armen vil pasienter identifisert med høy (> 50 %) risiko for tilbakefall være kvalifisert for generering av donoravledet EBV CTL umiddelbart før HSCT.
Disse pasientene vil bli overvåket for tegn på MRD i vanlige benmargsaspirater det første året etter HSCT.
MRD-positivitet etter HSCT er svært prediktiv for påfølgende tilbakefall.
Hos de pasientene som blir MRD+ i margen ved et nivå på minimum 5 x 10-4, vil kryokonservert CTL som er blitt transdusert med en retroviral vektor som bærer CD19-zeta-transgenet, tines og administreres til pasienten på forhånd.
|
Alle pasienter vil bli behandlet med samme totale dosenivå på 2 x 10^8/m2
Den første kohorten på 5 pasienter (uavhengig av studiegren) vil bli behandlet som beskrevet. Hvis transdusert CTL-infusjon er trygg i denne innledende kohorten og sanntids DNA-PCR-studier viser at transdusert CTL ikke kan påvises hos > 50 % av pasientene innen 2 måneder etter infusjon, vil de resterende 25 pasientene (i begge armene av studien) bli behandlet som ovenfor, men med en tilleggsvaksinasjon av CD19-zeta-transdusert EBV-LCL-infusjon. Vaksinasjon vil bestå av 3 doser av 5 x 10^6 bestrålt (70Gy) donoravledet EBV-lymfoblastoid cellelinje som brukes til å generere CTL og vil bli administrert subkutant i låret (volum 0,3 ml) på dag -2, uke 4 og 8 post-transdusert CTL-infusjon. |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Toksisitet som kan tilskrives overføring av CD19-zeta-transdusert CTL
Tidsramme: 1 år
|
|
1 år
|
|
Biologisk effekt vurdert ved effekt av CD19-zeta-transdusert CTL på minimale restsykdomsnivåer i benmargen i det første året etter transdusert CTL-infusjon
Tidsramme: 1 år
|
1 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Persistens og frekvens av sirkulerende CD19-zeta-transdusert CTL i det perifere blodet til mottakere etter adoptivoverføring, vurdert ved flowcytometri og kvantitativ sanntids-PCR.
Tidsramme: 1 år
|
1 år
|
|
In vitro anti-leukemisk respons av sirkulerende PBMC etter adoptiv overføring av CD19-zeta-transdusert CTL ved bruk av interferon-gamma ELISPOT-analyser etter stimulering med CD19+ve-mål
Tidsramme: 1 år
|
1 år
|
|
Tilbakefallsrate, sykdomsfri overlevelse og total overlevelse ved 1 og 2 år etter adoptiv immunterapi med CD19ζ-transdusert EBV-CTL
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Studiestol: Persis Amrolia, Professor, Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (FAKTISKE)
Studiet fullført (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (ANSLAG)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- UCL/09/0050
- 2007-007612-29 (EUDRACT_NUMBER)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .