Imunoterapia CD19-CAR para Leucemia Linfoblástica Aguda Infantil (ALL) (CD19TPALL)

Critérios de inclusão Braço preventivo

Crianças (18 anos ou menos) com LLA de células B precursoras CD19+ preenchendo um dos seguintes critérios que estão passando por um transplante alogênico de células-tronco de um doador soropositivo para EBV:

Na primeira remissão, se pelo menos um dos seguintes critérios for atendido:

• t(9;22) e MRD positivo (relação BCR-ABL/ABL > 0,01%) após bloqueio HR3 de EsPhALL ou pré-HSCT ou
• Idade LLA infantil < 6 meses no diagnóstico com rearranjo do gene MLL e apresentando wcc > 300 x 10^9/L ou resposta precoce de esteróides pobre (ou seja, contagem de blastos circulantes > 1x10^9/L após 7 dias de pré-fase de esteróides de Interfant 06 ) ou
• Doença resistente (> 30% de blastos no final do tratamento de indução dia 28-33) em RC morfológica subsequente ou
• MRD de medula óssea de alto nível (> 1 em 1000) na semana 12 protocolos ALL-BFM 2000/AIEOP BFM ALL 2009/EORTC 58951, semana 12-15 do FRALLE A ou na semana 14 do UKALL2011

Pacientes recidivantes se pelo menos um dos seguintes critérios forem atendidos:

• Medula óssea muito precoce (< 18 meses a partir do diagnóstico) ou recidiva extramedular na segunda RC ou
• Precoce (dentro de 6 meses após o término da terapia) recidiva isolada da medula óssea com MRD da medula óssea > 1 em 100 no dia 35 da reindução na segunda RC ou
• Medula óssea precoce (dentro de 6 meses após o término da terapia) ou recaída combinada com alto nível de MRD da medula óssea (> 1 em 1.000) no final da terapia de consolidação (semana 12-13 protocolos UKALL R3/INTREALL e COOPRALL, antes do protocolo M em Protocolo de recaída BFM (ALL-REZ BFM 2002) e após Protocolo II-IDA em AIEOP LLA Rec 2003) ou
• Qualquer recidiva de LLA infantil ou Filadélfia positiva em remissão morfológica completa
• Qualquer paciente sendo transplantado em 3º ou maior CR

Esses pacientes têm um risco alto (> 50%) de recaída e serão monitorados quanto à evidência de MRD em aspirados de medula óssea (mensalmente durante os meses 1-6, 6 meses semanais 7,5-12 após HSCT) durante o primeiro ano após o transplante. Pacientes que se tornam MRD +ve na medula em um nível mínimo de 5 x 10-4 (ou relação BCR-ABL/ABL 0,05% em pacientes Ph+ve ALL sem marcador IgH MRD), mas estão em remissão morfológica (<5% de blastos em BM) será elegível para ser tratado preventivamente com CTL transduzido CD19ζ

braço de profilaxia

Além disso, qualquer paciente (≤ 18 anos) com recidiva de LLA na medula óssea (isolada ou combinada) após TCTH mieloablativo alogênico que alcance remissão morfológica após reindução e seja candidato a segundo TCTH em um dos centros participantes é elegível para receber CTL transduzido CD19ζ profilaticamente

• Os doadores de células-tronco devem ser soropositivos para EBV e compatíveis com HLA (8/8 HLA A, B, C e DR em tipagem de resolução média) ou uma única incompatibilidade antigênica/alélica (7/8) com o receptor
• Uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
• Pontuação de Karnofsky > 60% se > 10 anos ou pontuação de desempenho de Lansky > 60 se ≤ 10 anos
• Os pacientes devem ter CTLs específicos de EBV derivados de doadores transduzidos com 15% ou mais de expressão de CD19ζ determinado por citometria de fluxo que atenda aos critérios de liberação especificados
• Consentimento informado por escrito indicando que os pacientes estão cientes de que este é um estudo de pesquisa e foram informados sobre seus possíveis benefícios e efeitos colaterais tóxicos

Critério de exclusão

• Pacientes com células B precursoras CD19 negativas ALL
• EBV soronegativo ou > doador único antigênico/alélico com HLA incompatível
• GVHD aguda ativa geral de Grau 2 ou superior ou GVHD crônica significativa que requer esteróides sistêmicos no momento da infusão programada de CTL transduzido será excluída até que o paciente esteja livre de GVHD e sem esteróides
• Doença pulmonar grave pré-existente (VEF1 ou CVF < 50% do previsto) pré-TCTH ou necessidade de oxigênio >28% suplementação de O2 ou infiltrados pulmonares ativos na radiografia de tórax no horário agendado para infusão de CTL transduzida
• Bilirrubina sérica > 3 vezes o limite superior do normal ou AST ou ALT > 5 vezes o limite superior do normal
• Creatinina sérica > 3 vezes o limite superior do normal
• Infecção intercorrente grave ativa no momento da infusão de CTL transduzida (se presente, consulte o investigador principal).
• Pacientes nos quais CTLs específicos de EBV derivados de doadores transduzidos não atendem aos critérios de liberação
• Sorologia positiva para Hepatite B, C ou HIV pré-TCTH
• Mulheres em idade fértil com teste de gravidez positivo
• Alergia conhecida ao DMSO