CD19-CAR Immunothérapie pour la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) de l'enfant (CD19TPALL)
Immunothérapie avec des CTL spécifiques à l'EBV modifiés génétiquement CD19ζ après une greffe de cellules souches chez des enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à haut risque
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Essen, Allemagne, 45122
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum
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Frankfurt, Allemagne, 60590
- Hospital for Children and Adolescents III, Goethe University
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Hannover, Allemagne, 30625
- Medizinische Hochschule
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Münster, Allemagne, 48149
- University Children's Hospital
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Bristol, Royaume-Uni, BS2 8BJ
- Bristol Children's Hospital
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London, Royaume-Uni
- University College London Hospital
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London, Royaume-Uni, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critères d'inclusion Volet préventif
Enfants (18 ans ou moins) atteints de LAL à cellules B à précurseurs CD19+ remplissant l'un des critères suivants et subissant une allogreffe de cellules souches provenant d'un donneur séropositif pour l'EBV :
En première rémission, si au moins un des critères suivants est rempli :
- t(9;22) et MRD positif (ratio BCR-ABL/ABL > 0,01 %) après bloc HR3 d'EsPhALL ou pré-HSCT ou
- LAL du nourrisson < 6 mois au moment du diagnostic avec réarrangement du gène MLL et présentant soit un wcc > 300 x 10 ^ 9/L, soit une mauvaise réponse précoce aux stéroïdes (c. ) ou
- Maladie résistante (> 30 % de blastes à la fin du traitement d'induction du 28e au 33e jour) lors d'une RC morphologique ultérieure ou
- MRD de moelle osseuse de haut niveau (> 1 sur 1000) à la semaine 12 ALL-BFM 2000/AIEOP BFM ALL 2009/EORTC 58951 protocoles, semaine 12-15 de FRALLE A ou à la semaine 14 de UKALL2011
Patients en rechute si au moins un des critères suivants est rempli :
- Rechute médullaire ou extramédullaire très précoce (< 18 mois après le diagnostic) lors d'une deuxième RC ou
- Rechute isolée de la moelle osseuse précoce (dans les 6 mois suivant la fin du traitement) avec MRD de la moelle osseuse > 1 sur 100 au jour 35 de la réinduction dans la deuxième RC ou
- Rechute précoce (dans les 6 mois suivant la fin du traitement) de la moelle osseuse ou combinée avec une MRD de la moelle osseuse de haut niveau (> 1 sur 1 000) à la fin du traitement de consolidation (semaine 12-13, protocoles UKALL R3/INTREALL et COOPRALL, avant le protocole M en Protocole de rechute BFM (ALL-REZ BFM 2002) et après le protocole II-IDA dans AIEOP LLA Rec 2003) ou
- Toute récidive de LAL infantile ou Philadelphie positive en rémission morphologique complète
- Tout patient transplanté en 3e RC ou plus
Ces patients ont un risque élevé (> 50 %) de rechute et seront surveillés à la recherche de signes de MRD dans les aspirations de moelle osseuse (mensuellement pendant les mois 1 à 6, 6 mois hebdomadaires 7,5 à 12 après la GCSH) pendant la première année après la greffe. Patients devenus MRD+ve dans la moelle à un niveau minimum 5 x 10-4 (ou ratio BCR-ABL/ABL 0,05% chez les patients LAL Ph+ve sans marqueur IgH MRD) mais en rémission morphologique (<5% blastes dans BM) seront éligibles pour être traités de manière préventive avec des CTL transduits CD19ζ
Bras prophylaxie
De plus, tout patient (≤ 18 ans) atteint de LAL récidivant dans la moelle osseuse (isolé ou combiné) après une GCSH allogénique myéloablative qui obtient une rémission morphologique après réinduction et qui est candidat à une deuxième GCSH dans l'un des centres participants est éligible pour recevoir des CTL transduits par CD19ζ à titre prophylactique
- Les donneurs de cellules souches doivent être séropositifs pour l'EBV et compatibles HLA (8/8 HLA A, B, C et DR à résolution moyenne) ou un seul mésappariement antigénique / allélique (7/8) avec le receveur
- Une espérance de vie d'au moins 12 semaines
- Score de Karnofsky > 60 % si > 10 ans ou score de performance de Lansky > 60 si ≤ 10 ans
- Les patients doivent avoir transduit des CTL spécifiques à l'EBV dérivés d'un donneur avec une expression de 15 % ou plus de CD19ζ déterminée par cytométrie en flux qui répondent aux critères de libération spécifiés
- Consentement écrit éclairé indiquant que les patients sont conscients qu'il s'agit d'une étude de recherche et qu'ils ont été informés de ses avantages possibles et de ses effets secondaires toxiques
Critère d'exclusion
- Patients atteints de LAL à cellules B à précurseurs CD19 négatifs
- EBV séronégatif ou > donneur unique antigénique/allélique HLA incompatible
- GVHD aiguë active globale de grade 2 ou supérieur ou GVHD chronique importante nécessitant des stéroïdes systémiques au moment de la perfusion programmée de CTL transduit sera exclue jusqu'à ce que le patient soit exempt de GVHD et sans stéroïdes
- Maladie pulmonaire sévère préexistante (VEMS ou CVF < 50 % prédit) avant GCSH ou besoin en oxygène de > 28 % Supplémentation en O2 ou infiltrats pulmonaires actifs sur la radiographie pulmonaire au moment prévu pour la perfusion de CTL par transduction
- Bilirubine sérique > 3 fois la limite supérieure de la normale ou AST ou ALT > 5 fois la limite supérieure de la normale
- Créatinine sérique> 3 fois la limite supérieure de la normale
- Infection intercurrente sévère active au moment de la perfusion de CTL transduite (le cas échéant, consulter l'investigateur en chef).
- Patients chez qui les CTL transduits spécifiques à l'EBV dérivés d'un donneur ne répondent pas aux critères de libération
- Sérologiquement positif pour l'hépatite B, C ou le VIH avant la GCSH
- Femmes en âge de procréer avec un test de grossesse positif
- Allergie connue au DMSO
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: NON_RANDOMIZED
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Bras prophylaxie
Les patients qui ont rechuté dans la moelle osseuse après une précédente GCSH myéloablative et qui obtiennent une rémission après la chimiothérapie seront traités de manière prophylactique avec des cellules T génétiquement modifiées spécifiques au CD19 après une deuxième GCSH avec conditionnement à intensité réduite.
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Tous les patients seront traités au même niveau de dose total de 2 x 10^8/m2
La cohorte initiale de 5 patients (quel que soit le bras de l'étude) sera traitée comme décrit. Si la perfusion de CTL transduits est sûre dans cette cohorte initiale et que les études de PCR d'ADN en temps réel démontrent que les CTL transduits sont indétectables chez > 50 % des patients 2 mois après la perfusion, les 25 patients restants (dans l'un ou l'autre bras de l'étude) seront traité comme ci-dessus mais avec une vaccination supplémentaire de perfusion EBV-LCL transduite par CD19-zêta. La vaccination consistera en 3 doses de 5 x 10 ^ 6 lignées cellulaires EBV-lymphoblastoïdes irradiées (70Gy) dérivées de donneurs utilisées pour générer des CTL et seront administrées par voie sous-cutanée dans la cuisse (volume 0,3 ml) au jour -2, semaine 4 et 8 perfusion de CTL post-transduite. |
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EXPÉRIMENTAL: Bras préemptif
Dans ce bras, les patients identifiés comme présentant un risque élevé (> 50 %) de rechute seront éligibles pour la génération de CTL EBV dérivés du donneur immédiatement avant la GCSH.
Ces patients seront surveillés à la recherche de signes de MRD dans des aspirats réguliers de moelle osseuse pendant la première année après la GCSH.
La positivité MRD post-HSCT est hautement prédictive d'une rechute ultérieure.
Chez les patients qui deviennent MRD+ dans la moelle à un niveau minimum de 5 x 10-4, les CTL cryoconservés qui ont été transduits avec un vecteur rétroviral portant le transgène CD19-zeta seront décongelés et administrés au patient de manière préventive.
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Tous les patients seront traités au même niveau de dose total de 2 x 10^8/m2
La cohorte initiale de 5 patients (quel que soit le bras de l'étude) sera traitée comme décrit. Si la perfusion de CTL transduits est sûre dans cette cohorte initiale et que les études de PCR d'ADN en temps réel démontrent que les CTL transduits sont indétectables chez > 50 % des patients 2 mois après la perfusion, les 25 patients restants (dans l'un ou l'autre bras de l'étude) seront traité comme ci-dessus mais avec une vaccination supplémentaire de perfusion EBV-LCL transduite par CD19-zêta. La vaccination consistera en 3 doses de 5 x 10 ^ 6 lignées cellulaires EBV-lymphoblastoïdes irradiées (70Gy) dérivées de donneurs utilisées pour générer des CTL et seront administrées par voie sous-cutanée dans la cuisse (volume 0,3 ml) au jour -2, semaine 4 et 8 perfusion de CTL post-transduite. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Toxicité attribuable au transfert de CTL transduits par CD19-zêta
Délai: 1 an
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1 an
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Efficacité biologique évaluée par l'effet des CTL transduits par CD19-zêta sur les niveaux de maladie résiduelle minimale dans la moelle osseuse au cours de la première année après la perfusion de CTL transduits
Délai: 1 an
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1 an
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Persistance et fréquence des CTL transduits CD19-zeta circulants dans le sang périphérique des receveurs après transfert adoptif, évalués par cytométrie en flux et PCR quantitative en temps réel.
Délai: 1 an
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1 an
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Réponse anti-leucémique in vitro des PBMC circulants après transfert adoptif de CTL transduits par CD19-zêta à l'aide de tests ELISPOT interféron-gamma après stimulation avec des cibles CD19 + ve
Délai: 1 an
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1 an
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Taux de rechute, survie sans maladie et survie globale à 1 et 2 ans après l'immunothérapie adoptive avec EBV-CTL transduit par CD19ζ
Délai: 2 années
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2 années
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Persis Amrolia, Professor, Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- UCL/09/0050
- 2007-007612-29 (EUDRACT_NUMBER)
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Essais cliniques sur Leucémie aiguë lymphoblastique
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