CD19-CAR immunterapi för akut lymfoblastisk leukemi i barndomen (ALL) (CD19TPALL)

Inklusionskriterier Förebyggande arm

Barn (18 år eller yngre) med CD19+ prekursor B-cell ALL som uppfyller ett av följande kriterier som genomgår en allogen stamcellstransplantation från en EBV-seropositiv donator:

Vid första remission, om minst ett av följande kriterier är uppfyllt:

• t(9;22) och MRD-positiv (BCR-ABL/ABL-kvot > 0,01%) efter HR3-blockering av EsPhALL eller pre-HSCT eller
• Spädbarns ALLA ålder < 6 månader vid diagnos med MLL-genomarrangemang och antingen uppvisar wcc >300 x 10^9/L eller dåligt tidigt svar på steroider (dvs. cirkulerande blastantal >1x10^9/L efter 7 dagars steroidprefas av Interfant 06 ) eller
• Resistent sjukdom (> 30 % blaster vid slutet av induktionsbehandling dag 28-33) i efterföljande morfologisk CR eller
• Högnivå benmärg MRD (> 1 av 1000) vid vecka 12 ALL-BFM 2000/AIEOP BFM ALL 2009/EORTC 58951 protokoll, vecka 12-15 i FRALLE A eller vecka 14 i UKALL2011

Återfall hos patienter om minst ett av följande kriterier är uppfyllt:

• Mycket tidigt (< 18 månader från diagnos) benmärg eller extramedullärt återfall i andra CR eller
• Tidigt (inom 6 månader efter avslutad behandling) isolerat benmärgsåterfall med benmärgs-MRD > 1 av 100 på dag 35 av återinduktion i andra CR eller
• Tidigt (inom 6 månader efter avslutad behandling) benmärg eller kombinerat återfall med hög nivå av benmärgs-MRD (> 1 av 1000) i slutet av konsolideringsterapin (vecka 12-13 UKALL R3/INTREALL och COOPRALL-protokoll, före protokoll M i BFM återfallsprotokoll (ALL-REZ BFM 2002) och efter protokoll II-IDA i AIEOP LLA Rec 2003) eller
• Varje återfall av spädbarn eller Philadelphia-positiv ALL i morfologisk fullständig remission
• Varje patient som transplanteras i 3:e eller högre CR

Dessa patienter har en hög (> 50 %) risk för återfall och kommer att övervakas för tecken på MRD i benmärgsaspirater (månatlig under 1-6 månader, 6 veckomånader 7,5-12 efter HSCT) under det första året efter transplantation. Patienter som blir MRD +ve i märgen vid en nivå på minst 5 x 10-4 (eller BCR-ABL/ABL-förhållande 0,05 % i Ph+ve ALL-patienter utan IgH MRD-markör) men är i morfologisk remission (<5 % blaster) i BM) kommer att vara berättigad att behandlas förebyggande med CD19ζ-transducerad CTL

Profylaxarm

Dessutom är alla patienter (≤ 18 år) med ALL återfallande i benmärgen (isolerade eller kombinerade) efter myeloablativ allogen HSCT som uppnår morfologisk remission efter återinduktion och som är en kandidat för andra HSCT vid ett av de deltagande centren berättigad till motta CD19ζ-transducerad CTL profylaktiskt

• Stamcellsdonatorer måste vara EBV-seropositiva och HLA-matchade (8/8 HLA A,B,C och DR vid typning med medelupplösning) eller en enstaka antigen/allelisk (7/8) felmatchning med mottagaren
• En förväntad livslängd på minst 12 veckor
• Karnofsky-poäng på >60 % om >10 år gammal eller Lansky-prestandapoäng på >60 om ≤ 10 år gammal
• Patienter måste ha transducerade donatorhärledda EBV-specifika CTL med 15 % eller högre uttryck av CD19ζ bestämt med flödescytometri som uppfyller de specificerade frisättningskriterierna
• Informerat skriftligt medgivande som indikerar att patienterna är medvetna om att detta är en forskningsstudie och har fått veta om dess möjliga fördelar och toxiska biverkningar

Exklusions kriterier

• Patienter med CD19-negativ prekursor B-cell ALL
• EBV seronegativ eller > enkel antigen/allelisk HLA-felmatchad givare
• Aktiv akut GVHD totalt grad 2 eller högre eller signifikant kronisk GVHD som kräver systemiska steroider vid tidpunkten för schemalagd infusion av transducerad CTL kommer att uteslutas tills patienten är GVHD-fri och inte steroider
• Redan existerande allvarlig lungsjukdom (FEV1 eller FVC < 50 % förväntad) före HSCT eller ett syrebehov på >28 % O2-tillskott eller aktiva lunginfiltrat på lungröntgen vid den tidpunkt som schemalagts för transducerad CTL-infusion
• Serumbilirubin >3 gånger den övre normalgränsen eller en ASAT eller ALAT > 5 gånger den övre normalgränsen
• Serumkreatinin >3 gånger övre normalgräns
• Aktiv allvarlig interkurrent infektion vid tidpunkten för transducerad CTL-infusion (om sådan finns rådfråga chefsutredaren).
• Patienter hos vilka transducerade donatorhärledda EBV-specifika CTL:er inte uppfyller frisättningskriterierna
• Serologiskt positiv för hepatit B, C eller HIV pre-HSCT
• Kvinnor i fertil ålder med positivt graviditetstest
• Känd allergi mot DMSO