CD19-CAR Immunoterapia ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) u dzieci (CD19TPALL)

Kryteria włączenia Ramię wyprzedzające

Dzieci (w wieku 18 lat lub młodsze) z prekursorowymi limfocytami B CD19+ ALL spełniające jedno z poniższych kryteriów, które przechodzą allogeniczny przeszczep komórek macierzystych od dawcy seropozytywnego w kierunku EBV:

W pierwszej remisji, jeśli spełnione jest co najmniej jedno z następujących kryteriów:

• t(9;22) i MRD dodatni (stosunek BCR-ABL/ABL > 0,01%) po bloku HR3 EsPhALL lub pre-HSCT lub
• Niemowlę z ALL w wieku < 6 miesięcy w chwili rozpoznania z rearanżacją genu MLL i wykazujące wcc >300 x 10^9/l lub słabą wczesną odpowiedź na steroidy (tj. ) Lub
• Choroba oporna (> 30% blastów pod koniec leczenia indukcyjnego w dniu 28-33) w kolejnej morfologicznej CR lub
• Wysoki poziom MRD szpiku kostnego (> 1 na 1000) w 12. tygodniu protokołów ALL-BFM 2000/AIEOP BFM ALL 2009/EORTC 58951, w 12.-15. tygodniu badania FRALLE A lub w 14. tygodniu badania UKALL2011

Pacjenci z nawrotem, jeśli spełnione jest co najmniej jedno z następujących kryteriów:

• Bardzo wczesny (< 18 miesięcy od rozpoznania) nawrót szpiku kostnego lub pozaszpikowy w drugim CR lub
• Wczesny (w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii) izolowany nawrót szpiku kostnego z MRD szpiku kostnego > 1 na 100 w 35. dniu reindukcji drugiej CR lub
• Wczesny (w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii) nawrót szpiku kostnego lub połączony nawrót z wysokim poziomem MRD szpiku kostnego (> 1 na 1000) pod koniec leczenia konsolidującego (tydzień 12-13 protokoły UKALL R3/INTREALL i COOPRALL, przed protokołem M w Protokół nawrotu BFM (ALL-REZ BFM 2002) i po Protokole II-IDA w AIEOP LLA Rec 2003) lub
• Każdy nawrót ALL niemowlęcia lub Philadelphia-dodatniego w całkowitej remisji morfologicznej
• Każdy pacjent poddawany przeszczepowi w 3. lub wyższym CR

Pacjenci ci mają wysokie (> 50%) ryzyko nawrotu choroby i będą monitorowani pod kątem obecności MRD w aspiratach szpiku kostnego (co miesiąc przez 1-6 miesięcy, 6 tygodniowo przez 7,5-12 miesięcy po HSCT) przez pierwszy rok po przeszczepie. Pacjenci, u których uzyskano MRD+ve w szpiku na poziomie co najmniej 5 x 10-4 (lub stosunek BCR-ABL/ABL 0,05% u pacjentów z Ph+ve ALL bez markera IgH MRD), ale są w remisji morfologicznej (<5% blastów w BM) będą kwalifikować się do leczenia zapobiegawczego CTL transdukowanym CD19ζ

Ramię profilaktyki

Dodatkowo każdy pacjent (≤ 18 lat) z nawrotem ALL w szpiku kostnym (izolowanym lub złożonym) po mieloablacyjnym allogenicznym HSCT, który po reindukcji uzyska remisję morfologiczną i który jest kandydatem do drugiego HSCT w jednym z uczestniczących ośrodków, kwalifikuje się do otrzymywać profilaktycznie CTL transdukowane CD19ζ

• Dawcy komórek macierzystych muszą być seropozytywni w kierunku EBV i pasować pod względem HLA (8/8 HLA A, B, C i DR przy typowaniu w średniej rozdzielczości) lub mieć pojedyncze niedopasowanie antygenowe/alleliczne (7/8) z biorcą
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
• Wynik Karnofsky'ego > 60% w wieku >10 lat lub wynik Lansky'ego >60 w wieku ≤ 10 lat
• Pacjenci muszą mieć transdukowane CTL specyficzne dla EBV pochodzące od dawcy z 15% lub wyższą ekspresją CD19ζ określoną za pomocą cytometrii przepływowej, które spełniają określone kryteria uwalniania
• Świadoma pisemna zgoda wskazująca, że ​​pacjenci są świadomi, że jest to badanie badawcze i zostali poinformowani o możliwych korzyściach i toksycznych skutkach ubocznych

Kryteria wyłączenia

• Pacjenci z CD19-ujemnymi prekursorowymi komórkami B ALL
• EBV seronegatywny lub > pojedynczy dawca z niedopasowaniem antygenowym/allelicznym HLA
• Aktywna ostra GVHD stopnia 2 lub wyższego lub znacząca przewlekła GVHD wymagająca ogólnoustrojowych sterydów w czasie zaplanowanej infuzji transdukowanej CTL zostanie wykluczona do czasu, gdy pacjent nie będzie wolny od GVHD i nie będzie przyjmował sterydów
• Istniejąca wcześniej ciężka choroba płuc (FEV1 lub FVC < 50% wartości należnej) przed HSCT lub zapotrzebowanie na tlen >28% suplementacja O2 lub aktywne nacieki płucne na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej w czasie zaplanowanym na transdukowaną infuzję CTL
• Stężenie bilirubiny w surowicy >3 razy górna granica normy lub AspAT lub ALT >5 razy górna granica normy
• Kreatynina w surowicy >3 razy górna granica normy
• Aktywna ciężka współistniejąca infekcja w czasie transdukowanej infuzji CTL (jeśli występuje, skonsultuj się z głównym badaczem).
• Pacjenci, u których transdukowane CTL specyficzne dla EBV pochodzące od dawcy nie spełniają kryteriów zwolnienia
• Serologicznie pozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, C lub HIV przed HSCT
• Kobiety w wieku rozrodczym z pozytywnym testem ciążowym
• Znana alergia na DMSO