Inmunoterapia con CD19-CAR para la leucemia linfoblástica aguda infantil (LLA) (CD19TPALL)

Criterios de inclusión Brazo preventivo

Niños (18 años o menos) con LLA de células B precursoras CD19+ que cumplen uno de los siguientes criterios que se someten a un alotrasplante de células madre de un donante seropositivo para EBV:

En primera remisión, si se cumple al menos uno de los siguientes criterios:

• t(9;22) y MRD positivo (relación BCR-ABL/ABL > 0,01 %) después del bloqueo HR3 de EsPhALL o pre-HSCT o
• LLA infantil < 6 meses de edad en el momento del diagnóstico con reordenamiento del gen MLL y presentando wcc >300 x 10^9/L o respuesta temprana de esteroides deficiente (es decir, recuento de blastos circulantes >1x10^9/L después de la prefase de esteroides de 7 días de Interfant 06 ) o
• Enfermedad resistente (> 30 % de blastos al final del tratamiento de inducción los días 28-33) en RC morfológica posterior o
• MRD de médula ósea de alto nivel (> 1 en 1000) en la semana 12 ALL-BFM 2000/AIEOP BFM ALL 2009/EORTC 58951 protocolos, semana 12-15 de FRALLE A o en la semana 14 de UKALL2011

Pacientes en recaída si se cumple al menos uno de los siguientes criterios:

• Recidiva medular o extramedular muy precoz (< 18 meses desde el diagnóstico) en segunda RC o
• Recaída temprana (dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia) aislada de la médula ósea con MRD de la médula ósea > 1 en 100 en el día 35 de la reinducción en la segunda RC o
• Recaída temprana (dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento) en la médula ósea o recaída combinada con MRD de alto nivel en la médula ósea (> 1 en 1000) al final del tratamiento de consolidación (semana 12-13 de los protocolos UKALL R3/INTREALL y COOPRALL, antes del protocolo M en Protocolo de recaída BFM (ALL-REZ BFM 2002) y después del Protocolo II-IDA en AIEOP LLA Rec 2003) o
• Cualquier recaída de LLA infantil o Filadelfia positiva en remisión morfológica completa
• Cualquier paciente trasplantado en 3ra o mayor RC

Estos pacientes tienen un riesgo alto (> 50 %) de recaída y serán monitoreados para detectar evidencia de MRD en aspirados de médula ósea (mensualmente durante los meses 1 a 6, 6 meses semanales 7,5 a 12 después del TCMH) durante el primer año posterior al trasplante. Pacientes que se vuelven MRD +ve en la médula a un nivel mínimo de 5 x 10-4 (o proporción BCR-ABL/ABL 0.05 % en pacientes con LLA Ph+ve sin marcador IgH MRD) pero que están en remisión morfológica (<5 % de blastos en BM) serán elegibles para ser tratados de forma preventiva con CTL transducido CD19ζ

brazo de profilaxis

Además, cualquier paciente (≤ 18 años) con LLA recidivante en la médula ósea (aislada o combinada) después de un TCMH alogénico mieloablativo que logra la remisión morfológica después de la reinducción y que es candidato para un segundo TCMH en uno de los centros participantes es elegible para recibir CD19ζ transducido CTL profilácticamente

• Los donantes de células madre deben ser seropositivos para EBV y compatibles con HLA (8/8 HLA A, B, C y DR con tipificación de resolución media) o una sola incompatibilidad antigénica/alélica (7/8) con el receptor
• Una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Puntuación de Karnofsky >60 % si tiene >10 años o puntuación de rendimiento de Lansky >60 si tiene ≤ 10 años
• Los pacientes deben tener CTL específicos de EBV derivados de donantes transducidos con una expresión de CD19ζ del 15 % o más determinada por citometría de flujo que cumplan con los criterios de liberación especificados.
• Consentimiento informado por escrito que indica que los pacientes son conscientes de que se trata de un estudio de investigación y se les ha informado sobre sus posibles beneficios y efectos secundarios tóxicos.

Criterio de exclusión

• Pacientes con LLA de células B precursoras CD19 negativas
• Donante seronegativo para EBV o > único antígeno/alelo HLA incompatible
• Se excluirá la EICH aguda activa general de grado 2 o superior o la EICH crónica significativa que requiera esteroides sistémicos en el momento de la infusión programada de CTL transducido hasta que el paciente esté libre de EICH y sin esteroides.
• Enfermedad pulmonar grave preexistente (FEV1 o FVC < 50 % del valor teórico) antes del HSCT o un requerimiento de oxígeno de >28 % suplemento de O2 o infiltrados pulmonares activos en la radiografía de tórax en el momento programado para la infusión de CTL transducido
• Bilirrubina sérica > 3 veces el límite superior de lo normal o una AST o ALT > 5 veces el límite superior de lo normal
• Creatinina sérica > 3 veces el límite superior de lo normal
• Infección intercurrente grave activa en el momento de la infusión de CTL transducida (si está presente, consultar con el investigador jefe).
• Pacientes en los que los CTL específicos de EBV derivados de donantes transducidos no cumplen los criterios de liberación
• Serológicamente positivo para Hepatitis B, C o VIH pre-HSCT
• Mujeres en edad fértil con prueba de embarazo positiva
• Alergia conocida al DMSO