Immunoterapia CD19-CAR per la leucemia linfoblastica acuta infantile (ALL) (CD19TPALL)

Criteri di inclusione Braccio preventivo

Bambini (di età pari o inferiore a 18 anni) con LLA a cellule B precursore del CD19+ che soddisfano uno dei seguenti criteri sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali da un donatore sieropositivo per EBV:

In prima remissione, se è soddisfatto almeno uno dei seguenti criteri:

• t(9;22) e MRD positivo (rapporto BCR-ABL/ABL > 0,01%) dopo blocco HR3 di EsPhALL o pre-HSCT o
• LLA infantile di età < 6 mesi alla diagnosi con riarrangiamento del gene MLL e che presenta wcc >300 x 10^9/L o scarsa risposta precoce agli steroidi (ossia conta dei blasti circolanti >1x10^9/L dopo 7 giorni di pre-fase steroidea di Interfant 06 ) O
• Malattia resistente (> 30% blasti alla fine del trattamento di induzione giorno 28-33) nella successiva CR morfologica o
• MRD del midollo osseo di alto livello (> 1 su 1000) alla settimana 12 protocolli ALL-BFM 2000/AIEOP BFM ALL 2009/EORTC 58951, settimana 12-15 di FRALLE A o alla settimana 14 di UKALL2011

Pazienti con recidiva se almeno uno dei seguenti criteri è soddisfatto:

• Recidiva midollare o extramidollare molto precoce (< 18 mesi dalla diagnosi) nella seconda CR o
• Precoce (entro 6 mesi dal termine della terapia) recidiva midollare isolata con MRD midollare > 1 su 100 al giorno 35 di reinduzione nella seconda CR o
• Midollo osseo precoce (entro 6 mesi dal termine della terapia) o recidiva combinata con livelli elevati di MRD midollare (> 1 su 1000) al termine della terapia di consolidamento (settimana 12-13 protocolli UKALL R3/INTREALL e COOPRALL, prima del protocollo M in Protocollo di ricaduta BFM (ALL-REZ BFM 2002) e dopo Protocollo II-IDA in AIEOP LLA Rec 2003) o
• Qualsiasi recidiva di LLA infantile o Philadelphia-positiva in remissione morfologica completa
• Qualsiasi paziente trapiantato in 3a o superiore CR

Questi pazienti hanno un rischio elevato (> 50%) di recidiva e saranno monitorati per l'evidenza di MRD negli aspirati di midollo osseo (mensilmente per i mesi 1-6, 6 mesi settimanali 7,5-12 post HSCT) per il primo anno dopo il trapianto. Pazienti che diventano MRD+ve nel midollo a un livello minimo di 5 x 10-4 (o rapporto BCR-ABL/ABL 0,05% nei pazienti con LLA Ph+ve senza marker IgH MRD) ma sono in remissione morfologica (<5% di blasti in BM) potranno essere trattati preventivamente con CTL trasdotto da CD19ζ

Braccio di profilassi

Inoltre, qualsiasi paziente (≤ 18 anni) con LLA recidivante nel midollo osseo (isolato o combinato) dopo trapianto allogenico mieloablativo che raggiunge la remissione morfologica dopo la re-induzione e che è candidato per un secondo trapianto presso uno dei centri partecipanti è idoneo a ricevere CTL trasdotto CD19ζ in modo profilattico

• I donatori di cellule staminali devono essere sieropositivi per EBV e HLA-compatibili (8/8 HLA A, B, C e DR con tipizzazione a media risoluzione) o una singola mancata corrispondenza antigenica/allelica (7/8) con il ricevente
• Un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane
• Punteggio di Karnofsky >60% se >10 anni o punteggio di performance Lansky >60 se ≤ 10 anni
• I pazienti devono avere CTL specifici per EBV derivati ​​da donatori trasdotti con un'espressione del 15% o superiore di CD19ζ determinata mediante citometria a flusso che soddisfi i criteri di rilascio specificati
• Consenso scritto informato che indica che i pazienti sono consapevoli che si tratta di uno studio di ricerca e sono stati informati dei suoi possibili benefici e degli effetti collaterali tossici

Criteri di esclusione

• Pazienti con LLA a cellule B precursore CD19 negativo
• EBV sieronegativo o > singolo donatore antigenico/allelico HLA non compatibile
• La GVHD acuta attiva complessiva di Grado 2 o superiore o la GVHD cronica significativa che richiede steroidi sistemici al momento dell'infusione programmata di CTL trasdotto sarà esclusa fino a quando il paziente sarà libero da GVHD e senza steroidi
• Malattia polmonare grave preesistente (FEV1 o FVC < 50% del predetto) pre-HSCT o richiesta di ossigeno > 28% di supplementazione di O2 o infiltrati polmonari attivi alla radiografia del torace all'ora prevista per l'infusione di CTL trasdotto
• Bilirubina sierica >3 volte il limite superiore della norma o AST o ALT >5 volte il limite superiore della norma
• Creatinina sierica > 3 volte il limite superiore della norma
• Infezione intercorrente grave attiva al momento dell'infusione di CTL trasdotto (se presente, consultare il ricercatore capo).
• Pazienti nei quali i CTL specifici per EBV derivati ​​da donatori trasdotti non soddisfano i criteri di rilascio
• Sierologicamente positivo per epatite B, C o HIV pre-HSCT
• Donne in età fertile con test di gravidanza positivo
• Allergia nota al DMSO