CD19-CAR immunterapi til akut lymfoblastisk leukæmi i børn (ALL) (CD19TPALL)

Inklusionskriterier Forebyggende arm

Børn (18 år eller yngre) med CD19+ precursor B-celle ALL, der opfylder et af følgende kriterier, som gennemgår en allogen stamcelletransplantation fra en EBV-seropositiv donor:

Ved første remission, hvis mindst et af følgende kriterier er opfyldt:

• t(9;22) og MRD positiv (BCR-ABL/ABL ratio > 0,01%) efter HR3 blokering af EsPhALL eller præ-HSCT eller
• Spædbarn ALLE alder < 6 måneder ved diagnose med MLL-genomlejring og enten med wcc >300 x 10^9/L eller dårligt tidligt steroidrespons (dvs. cirkulerende blastantal >1x10^9/L efter 7-dages steroid præ-fase af Interfant 06 ) eller
• Resistent sygdom (> 30 % blaster ved slutningen af ​​induktionsbehandling dag 28-33) i efterfølgende morfologisk CR eller
• Højniveau knoglemarvs-MRD (> 1 ud af 1000) i uge 12 ALL-BFM 2000/AIEOP BFM ALL 2009/EORTC 58951 protokoller, uge ​​12-15 i FRALLE A eller i uge 14 i UKALL2011

Patienter med tilbagefald, hvis mindst et af følgende kriterier er opfyldt:

• Meget tidligt (< 18 måneder fra diagnosen) knoglemarv eller ekstramedullært tilbagefald i anden CR eller
• Tidligt (inden for 6 måneder efter afsluttet terapi) isoleret knoglemarvstilbagefald med knoglemarvs-MRD > 1 ud af 100 på dag 35 af reinduktion i anden CR eller
• Tidlig (inden for 6 måneder efter afsluttet behandling) knoglemarv eller kombineret tilbagefald med højniveau knoglemarvs-MRD (> 1 ud af 1000) ved afslutningen af ​​konsolideringsterapi (uge 12-13 UKALL R3/INTREALL og COOPRALL protokoller, før protokol M i BFM-tilbagefaldsprotokol (ALL-REZ BFM 2002) og efter protokol II-IDA i AIEOP LLA Rec 2003) eller
• Ethvert tilbagefald af spædbarn eller Philadelphia-positiv ALL i morfologisk fuldstændig remission
• Enhver patient, der transplanteres i 3. eller højere CR

Disse patienter har en høj (> 50 %) risiko for tilbagefald og vil blive monitoreret for tegn på MRD i knoglemarvsaspirater (månedligt i 1-6 måneder, 6 ugentlige måneder 7,5-12 efter HSCT) i det første år efter transplantationen. Patienter, der bliver MRD +ve i marven på et niveau på minimum 5 x 10-4 (eller BCR-ABL/ABL-ratio 0,05 % i Ph+ve ALL-patienter uden IgH MRD-markør), men er i morfologisk remission (<5 % blaster) i BM) vil være berettiget til at blive præventivt behandlet med CD19ζ transduceret CTL

Profylakse arm

Derudover er enhver patient (≤ 18 år) med ALL recidiverende i knoglemarven (isoleret eller kombineret) efter myeloablativ allogen HSCT, som opnår morfologisk remission efter re-induktion, og som er kandidat til anden HSCT på et af de deltagende centre. modtage CD19ζ transduceret CTL profylaktisk

• Stamcelledonorer skal være EBV-sero-positive og HLA-matchede (8/8 HLA A,B,C og DR ved typebestemmelse med middel opløsning) eller en enkelt antigen/allelisk (7/8) mismatch med modtageren
• En forventet levetid på mindst 12 uger
• Karnofsky-score på >60 % hvis >10 år gammel eller Lansky-præstationsscore på >60 hvis ≤ 10 år gammel
• Patienter skal have transducerede donorafledte EBV-specifikke CTL'er med 15 % eller højere ekspression af CD19ζ bestemt ved flowcytometri, som opfylder de specificerede frigivelseskriterier
• Informeret skriftligt samtykke, der angiver, at patienterne er klar over, at dette er et forskningsstudie og er blevet fortalt om dets mulige fordele og toksiske bivirkninger

Eksklusionskriterier

• Patienter med CD19 negativ precursor B-celle ALL
• EBV seronegativ eller > enkelt antigen/allel HLA-mismatchet donor
• Aktiv akut GVHD samlet grad 2 eller højere eller signifikant kronisk GVHD, der kræver systemiske steroider på tidspunktet for planlagt infusion af transduceret CTL, vil blive udelukket, indtil patienten er GVHD-fri og ikke steroider
• Eksisterende alvorlig lungesygdom (FEV1 eller FVC < 50 % forudsagt) præ-HSCT eller et iltbehov på >28 % O2-tilskud eller aktive lungeinfiltrater på røntgen af ​​thorax på det tidspunkt, der er planlagt for transduceret CTL-infusion
• Serum bilirubin > 3 gange den øvre grænse for normal eller en AST eller ALT > 5 gange den øvre grænse for normal
• Serumkreatinin >3 gange øvre normalgrænse
• Aktiv, alvorlig interkurrent infektion på tidspunktet for transduceret CTL-infusion (hvis tilstede konsulter med Chief investigator).
• Patienter, hvor transducerede donorafledte EBV-specifikke CTL'er ikke opfylder frigivelseskriterier
• Serologisk positiv for hepatitis B, C eller HIV præ-HSCT
• Kvinder i den fødedygtige alder med positiv graviditetstest
• Kendt allergi over for DMSO