CD19-CAR Imunoterapie pro dětskou akutní lymfoblastickou leukémii (ALL) (CD19TPALL)

Kritéria zahrnutí Preventivní rameno

Děti (18 let nebo mladší) s CD19+ prekurzorovými B buňkami ALL splňujícími jedno z následujících kritérií, které podstupují alogenní transplantaci kmenových buněk od EBV-seropozitivního dárce:

Při první remisi, pokud je splněno alespoň jedno z následujících kritérií:

• t(9;22) a MRD pozitivní (poměr BCR-ABL/ABL > 0,01 %) po HR3 blokádě EsPhALL nebo pre-HSCT popř.
• Věk kojenců ALL < 6 měsíců při diagnóze s přeuspořádáním genu MLL a buď vykazující wcc > 300 x 10^9/l nebo špatnou steroidní časnou odpověď (tj. počet cirkulujících blastů > 1 x 10^9/l po 7denní steroidní pre-fázi Interfant 06 ) nebo
• Rezistentní onemocnění (> 30 % blastů na konci indukční léčby 28.–33. den) v následné morfologické CR popř.
• Vysoká hladina MRD kostní dřeně (> 1 z 1000) v týdnu 12 protokoly ALL-BFM 2000/AIEOP BFM ALL 2009/EORTC 58951, týden 12-15 FRALLE A nebo v týdnu 14 UKALL2011

Pacienti s relapsem, pokud je splněno alespoň jedno z následujících kritérií:

• Velmi časný (< 18 měsíců od diagnózy) kostní dřeň nebo extramedulární relaps ve druhé CR resp.
• Časný (do 6 měsíců od ukončení terapie) izolovaný relaps kostní dřeně s MRD kostní dřeně > 1 ze 100 35. den reindukce ve druhé CR resp.
• Časný (do 6 měsíců po ukončení terapie) kostní dřeň nebo kombinovaný relaps s vysokou hladinou MRD kostní dřeně (> 1 z 1000) na konci konsolidační terapie (12.–13. týden protokoly UKALL R3/INTREALL a COOPRALL, před protokolem M in Protokol relapsu BFM (ALL-REZ BFM 2002) a po protokolu II-IDA v AIEOP LLA Rec 2003) popř.
• Jakýkoli relaps kojenecké nebo Philadelphia-pozitivní ALL v morfologické kompletní remisi
• Každý pacient transplantovaný ve 3. nebo vyšší ČR

Tito pacienti mají vysoké (> 50 %) riziko relapsu a budou sledováni na průkaz MRD v aspirátech kostní dřeně (měsíčně po dobu 1-6 měsíců, 6 měsíců týdně 7,5-12 po HSCT) po dobu prvního roku po transplantaci. Pacienti, kteří se stanou MRD +ve v kostní dřeni na úrovni minimálně 5 x 10-4 (nebo poměr BCR-ABL/ABL 0,05 % u Ph+ve ALL pacientů bez IgH MRD markeru), ale jsou v morfologické remisi (<5 % blastů v BM) budou způsobilé k preventivní léčbě pomocí CD19ζ transdukovaných CTL

Profylaktické rameno

Navíc každý pacient (≤ 18 let) s ALL relapsující v kostní dřeni (izolované nebo kombinované) po myeloablativní alogenní HSCT, který dosáhne morfologické remise po opětovné indukci a který je kandidátem na druhou HSCT v jednom ze zúčastněných center profylakticky přijímat CD196 transdukované CTL

• Dárci kmenových buněk musí být EBV séropozitivní a HLA-shodující se (8/8 HLA A,B,C a DR při typizaci se středním rozlišením) nebo jedna antigenní/alelická (7/8) neshoda s příjemcem
• Očekávaná délka života minimálně 12 týdnů
• Karnofského skóre >60 % pokud je >10 let nebo Lanskyho výkonnostní skóre >60, pokud je ≤ 10 let
• Pacienti musí mít transdukované CTL specifické pro EBV od dárce s 15% nebo vyšší expresí CD19ζ stanovenou průtokovou cytometrií, které splňují specifikovaná kritéria uvolňování
• Informovaný písemný souhlas s uvedením, že pacienti jsou si vědomi, že se jedná o výzkumnou studii a byli informováni o jejích možných přínosech a toxických vedlejších účincích

Kritéria vyloučení

• Pacienti s CD19 negativní ALL prekurzorových B buněk
• EBV séronegativní nebo > jediný antigenní/alelický HLA-neshodný dárce
• Aktivní akutní GVHD celkového stupně 2 nebo vyšší nebo významná chronická GVHD vyžadující systémové steroidy v době plánované infuze transdukovaného CTL budou vyloučeny, dokud nebude pacient bez GVHD a bez steroidů
• Preexistující těžké plicní onemocnění (FEV1 nebo FVC < 50 % předpokládané hodnoty) před HSCT nebo potřeba kyslíku > 28 % suplementace O2 nebo aktivní plicní infiltráty na rentgenovém snímku hrudníku v čase plánovaném pro transdukovanou infuzi CTL
• Sérový bilirubin > 3násobek horní hranice normy nebo AST nebo ALT > 5násobek horní hranice normy
• Sérový kreatinin >3násobek horní hranice normálu
• Aktivní závažná interkurentní infekce v době transdukované infuze CTL (pokud je přítomna, poraďte se s hlavním zkoušejícím).
• Pacienti, u kterých transdukované dárce odvozené EBV-specifické CTLs nesplňují kritéria pro uvolnění
• Sérologicky pozitivní na hepatitidu B, C nebo HIV před HSCT
• Ženy v plodném věku s pozitivním těhotenským testem
• Známá alergie na DMSO