CD19-CAR-immunoterapia lapsuuden akuuttiin lymfoblastiseen leukemiaan (ALL) (CD19TPALL)
Immunoterapia CD19ζ-geenimodifioiduilla EBV-spesifisillä CTL-soluilla kantasolusiirron jälkeen lapsilla, joilla on korkean riskin akuutti lymfoblastinen leukemia
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Essen, Saksa, 45122
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum
-
Frankfurt, Saksa, 60590
- Hospital for Children and Adolescents III, Goethe University
-
Hannover, Saksa, 30625
- Medizinische Hochschule
-
Münster, Saksa, 48149
- University Children's Hospital
-
-
-
-
-
Bristol, Yhdistynyt kuningaskunta, BS2 8BJ
- Bristol Children's Hospital
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta
- University College London Hospital
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit Ennalta ehkäisevä käsi
Lapset (18 vuotta tai nuoremmat), joilla on CD19+-prekursori B-solu ALL, jotka täyttävät yhden seuraavista kriteereistä ja joille tehdään allogeeninen kantasolusiirto EBV-seropositiivisesta luovuttajasta:
Ensimmäisessä remissiossa, jos vähintään yksi seuraavista kriteereistä täyttyy:
- t(9;22) ja MRD-positiivinen (BCR-ABL/ABL-suhde > 0,01 %) EsPhALL:n HR3-salpauksen jälkeen tai ennen HSCT:tä tai
- Vauva ALL ikä < 6 kuukautta diagnoosin yhteydessä, MLL-geenin uudelleenjärjestely ja joko wcc > 300 x 10^9/l tai huono steroidinen varhainen vaste (eli verenkierron blastimäärä > 1 x 10^9/l Interfant 06:n 7 päivän steroidien esivaiheen jälkeen ) tai
- Resistentti sairaus (> 30 % blasteja induktiohoitopäivän lopussa 28-33) myöhemmässä morfologisessa CR- tai
- Korkeatasoinen luuytimen MRD (> 1/1000) viikolla 12 ALL-BFM 2000/AIEOP BFM ALL 2009/EORTC 58951 protokollat, FRALLE A:n viikolla 12-15 tai UKALL2011:n viikolla 14
Relapsipotilaat, jos vähintään yksi seuraavista kriteereistä täyttyy:
- Hyvin varhainen (< 18 kuukautta diagnoosista) luuydin tai ekstramedullaarinen relapsi toisessa CR tai
- Varhainen (6 kuukauden sisällä hoidon päättymisestä) eristetty luuytimen uusiutuminen, jossa luuytimen MRD > 1/100 35. päivänä toisessa CR- tai
- Varhainen (6 kuukauden sisällä hoidon päättymisestä) luuydin tai yhdistetty relapsi korkean luuytimen MRD:n kanssa (> 1/1000) konsolidointihoidon lopussa (viikolla 12-13 UKALL R3/INTREALL- ja COOPRALL-protokollat, ennen protokollaa M BFM-relapse protokolla (ALL-REZ BFM 2002) ja Protokolla II-IDA jälkeen AIEOP LLA Rec 2003:ssa) tai
- Vauvan tai Philadelphia-positiivisen ALL:n uusiutuminen morfologisessa täydellisessä remissiossa
- Jokainen potilas, jolle on siirretty 3. tai sitä suurempi CR
Näillä potilailla on korkea (> 50 %) uusiutumisen riski, ja heitä seurataan MRD:n todisteiden varalta luuytimen aspiraateissa (kuukausittain 1–6 kuukauden ajan, 6 viikkokuukautta 7,5–12 HSCT:n jälkeen) ensimmäisen vuoden aikana transplantaation jälkeen. Potilaat, joille tulee MRD +ve luuytimessä vähintään 5 x 10-4 (tai BCR-ABL/ABL-suhde 0,05 % Ph+ve ALL -potilailla, joilla ei ole IgH MRD-markkeria), mutta jotka ovat morfologisessa remissiossa (<5 % blasteja BM:ssä) voidaan hoitaa ennalta ehkäisevästi CD19ζ-transdusoidulla CTL:llä
Profylaktinen käsi
Lisäksi jokainen potilas (≤ 18 vuotta), jolla on ALL:n uusiutuminen luuytimessä (eristetty tai yhdistetty) myeloablatiivisen allogeenisen HSCT:n jälkeen ja joka saavuttaa morfologisen remission uudelleeninduktion jälkeen ja joka on ehdokas toiseen HSCT:hen jossakin osallistuvassa keskuksessa, on oikeutettu saamaan saada CD19ζ-transdusoitua CTL:ää profylaktisesti
- Kantasoluluovuttajien on oltava EBV-seropositiivisia ja HLA-yhteensopivia (8/8 HLA A,B,C ja DR keskiresoluutiolla) tai yksittäinen antigeeninen/alleelinen (7/8) yhteensopimattomuus vastaanottajan kanssa
- Elinajanodote vähintään 12 viikkoa
- Karnofskyn pistemäärä >60 %, jos yli 10-vuotias, tai Lanskyn suorituskykypisteet >60, jos ≤ 10-vuotias
- Potilailla on oltava transdusoituja luovuttajaperäisiä EBV-spesifisiä CTL-soluja, joiden CD19ζ:n ekspressio on vähintään 15 % määritettynä virtaussytometrialla ja jotka täyttävät määritellyt vapautumiskriteerit
- Tietoinen kirjallinen suostumus, joka osoittaa, että potilaat tietävät, että tämä on tutkimustutkimus ja että heille on kerrottu sen mahdollisista eduista ja myrkyllisistä sivuvaikutuksista
Poissulkemiskriteerit
- Potilaat, joilla on CD19-negatiivinen prekursori B-solu ALL
- EBV-seronegatiivinen tai > yksittäinen antigeeninen/alleelinen HLA-vastaava luovuttaja
- Aktiivinen akuutti GVHD:n yleisasteen 2 tai korkeampi tai merkittävä krooninen GVHD, joka vaatii systeemisiä steroideja transdusoituneiden CTL-infuusion aikana, suljetaan pois, kunnes potilas on GVHD-vapaa eikä saa steroideja.
- Aiemmin olemassa oleva vakava keuhkosairaus (FEV1 tai FVC < 50 % ennustettu) ennen HSCT:tä tai >28 % O2-lisäyksen hapentarve tai aktiiviset keuhkoinfiltraatit keuhkojen röntgenkuvassa transdusoidun CTL-infuusion aikana
- Seerumin bilirubiini > 3 kertaa normaalin yläraja tai AST tai ALT > 5 kertaa normaalin yläraja
- Seerumin kreatiniini > 3 kertaa normaalin yläraja
- Aktiivinen vakava väliaikainen infektio transdusoidun CTL-infuusion aikana (jos on, neuvottele päätutkijan kanssa).
- Potilaat, joilla transdusoidut luovuttajaperäiset EBV-spesifiset CTL:t eivät täytä vapautumiskriteerejä
- Serologisesti positiivinen hepatiitti B-, C- tai HIV:lle ennen HSCT:tä
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset, joilla on positiivinen raskaustesti
- Tunnettu allergia DMSO:lle
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: EI_SATUNNAISTUJA
- Inventiomalli: RINNAKKAISET
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: Profylaktinen käsi
Potilaita, joilla on uusiutunut luuytimessä aiemman myeloablatiivisen HSCT:n jälkeen ja jotka saavuttavat remission kemoterapian jälkeen, hoidetaan ennaltaehkäisevästi CD19-spesifisillä geenimuunneltuilla T-soluilla toisen HSCT:n jälkeen, jonka intensiteetin hoito on vähäistä.
|
Kaikkia potilaita hoidetaan samalla kokonaisannoksella 2 x 10^8/m2
Alkuperäistä 5 potilaan kohorttia (tutkimuksen haarasta riippumatta) käsitellään kuvatulla tavalla. Jos transdusoitu CTL-infuusio on turvallista tässä alkuperäisessä kohortissa ja reaaliaikaiset DNA-PCR-tutkimukset osoittavat, että transdusoituneita CTL-soluja ei voida havaita > 50 %:lla potilaista 2 kuukauden kuluttua infuusion jälkeen, loput 25 potilasta (kummassakin tutkimuksen haarassa) hoidettiin kuten edellä, mutta lisärokotuksella CD19-zeta-transdusoidulla EBV-LCL-infuusiolla. Rokotus koostuu kolmesta annoksesta 5 x 10^6 säteilytettyä (70 Gy) luovuttajaperäistä EBV-lymfoblastoidisolulinjaa, jota käytetään CTL:n tuottamiseen, ja se annetaan ihonalaisesti reiteen (tilavuus 0,3 ml) päivinä -2, viikolla 4 ja 8 posttransdusoitu CTL-infuusio. |
|
KOKEELLISTA: Ennalta ehkäisevä käsivarsi
Tässä haarassa potilaat, joilla on korkea (> 50 %) uusiutumisen riski, ovat kelvollisia synnyttämään luovuttajaperäisiä EBV CTL:itä välittömästi ennen HSCT:tä.
Näitä potilaita seurataan MRD:n todisteiden varalta säännöllisissä luuytimen aspiraatioissa ensimmäisen vuoden ajan HSCT:n jälkeen.
MRD-positiivisuus HSCT:n jälkeen ennustaa voimakkaasti myöhempää uusiutumista.
Niillä potilailla, joille tulee MRD+ luuytimessä vähintään tasolla 5 x 10-4, kylmäsäilötyt CTL:t, jotka on transdusoitu CD19-zeta-siirtogeenin sisältävällä retrovirusvektorilla, sulatetaan ja annetaan potilaalle ennaltaehkäisevästi.
|
Kaikkia potilaita hoidetaan samalla kokonaisannoksella 2 x 10^8/m2
Alkuperäistä 5 potilaan kohorttia (tutkimuksen haarasta riippumatta) käsitellään kuvatulla tavalla. Jos transdusoitu CTL-infuusio on turvallista tässä alkuperäisessä kohortissa ja reaaliaikaiset DNA-PCR-tutkimukset osoittavat, että transdusoituneita CTL-soluja ei voida havaita > 50 %:lla potilaista 2 kuukauden kuluttua infuusion jälkeen, loput 25 potilasta (kummassakin tutkimuksen haarassa) hoidettiin kuten edellä, mutta lisärokotuksella CD19-zeta-transdusoidulla EBV-LCL-infuusiolla. Rokotus koostuu kolmesta annoksesta 5 x 10^6 säteilytettyä (70 Gy) luovuttajaperäistä EBV-lymfoblastoidisolulinjaa, jota käytetään CTL:n tuottamiseen, ja se annetaan ihonalaisesti reiteen (tilavuus 0,3 ml) päivinä -2, viikolla 4 ja 8 posttransdusoitu CTL-infuusio. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Toksisuus, joka johtuu CD19-zeta-transdusoimien CTL:ien siirtymisestä
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
|
1 vuosi
|
|
Biologinen tehokkuus arvioituna CD19-zeta-transdusoimien CTL-solujen vaikutuksesta luuytimeen jäännössairauksien vähimmäistasoihin ensimmäisenä vuonna transdusoidun CTL-infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
1 vuosi
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Verenkierron CD19-zeta-transdusoimien CTL:ien pysyvyys ja esiintymistiheys vastaanottajien perifeerisessä veressä adoptiivisen siirron jälkeen virtaussytometrialla ja kvantitatiivisella reaaliaikaisella PCR:llä arvioituna.
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
1 vuosi
|
|
Kiertävän PBMC:n leukemiaa estävä vaste in vitro CD19-zeta-transdusoidun CTL:n adoptiivisen siirron jälkeen käyttämällä interferoni-gamma-ELISPOT-määrityksiä CD19+ve-kohteilla stimulaation jälkeen
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
1 vuosi
|
|
Relapsien määrä, taudista vapaa eloonjääminen ja kokonaiseloonjääminen 1 ja 2 vuoden kuluttua adoptiivisesta immunoterapiasta CD19ζ-transdusoidulla EBV-CTL:llä
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Persis Amrolia, Professor, Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- UCL/09/0050
- 2007-007612-29 (EUDRACT_NUMBER)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .