慢性肝炎患者に対するニタゾキサニドの影響に関する研究

慢性 C 型肝炎ウイルス (CHC) は、世界中で約 1 億 7000 万人に感染しています。 エジプトは C 型肝炎ウイルスの有病率が世界で最も高い (全体的な有病率は一般人口で 12%、40 歳以上の人で最大 40% であり、農村部ではより多い.

エジプトの C 型肝炎患者の約 90% は、HCV 遺伝子型 4 に感染しています。

慢性 C 型肝炎患者の抗ウイルス療法の主な目的は、C 型肝炎ウイルス (HCV) の持続的な除去です。

慢性 C 型肝炎の治療の標準治療は、遺伝子型に応じて、ペグインターフェロンとリバビリンの 24 ～ 48 週間のコースです。

全体として、患者の約半数は SOC によって治癒できます。 遺伝子型 4 の患者の場合、48 週間の治療による持続的ウイルス反応 (SVR) 率は 50 ～ 60 % です。 ベースラインのウイルス量と治療中のウイルス学的反応の速度に基づいて、治療期間の個別化が可能です。 ただし、このアプローチは、持続的なウイルス学的反応 (SVR) 率を大幅に改善するには十分ではありません。 したがって、治療を受けた患者のかなりの割合が、最初の反応に続いて反応しないか再発し、かなりの数の患者が治療に耐えられない。 現在、これらの患者に対する代替療法はなく、C 型慢性肝炎の治療には新しい薬が必要です。

化合物のチアゾリジド抗感染クラスの最初のメンバーであるニタゾキサニドは、米国で開発され、認可された主要な副作用のない経口抗寄生虫薬です (Alinia; Romark Laboratories, L.C., タンパ FL, USA)。クリプトスポリジウム・パルバムおよびランブリア・ランブリアの治療は、最近、HCVレプリコン・システムおよび慢性感染患者において予想外の抗ウイルス活性を有することが示された。 医薬品開発中の偶然の観察により、C 型肝炎ウイルスまたは B 型肝炎ウイルスに同時感染したクリプトスポリジウム症および後天性免疫不全症候群の一部の患者は、治療中に血清アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) レベルが低下したことが明らかになりました。 この観察結果は、HCV遺伝子型1aおよび1bレプリコンならびに遺伝子型2感染性クローンにおけるニタゾキサニドおよびその活性代謝物チゾキサニドの抗ウイルス活性の研究につながり、サブマイクロモル濃度で両方の化合物によるHCV複製の強力な阻害を示した。

さらに、ニタゾキサニドによるHCVレプリコン含有細胞の前処理は、ニタゾキサニドとインターフェロンによるその後の処理の抗ウイルス効果を増強することが示された。

原生動物および嫌気性細菌におけるニタゾキサニドの作用機序は、嫌気性エネルギー代謝に不可欠なピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素依存性の電子伝達反応の直接阻害に起因することが示されています。 ただし、ニタゾキサニドの抗ウイルス作用メカニズムは異なるようです。

HCV に対するニタゾキサニドの作用機序に関する最近の研究では、ニタゾキサニドが二本鎖 RNA 活性化プロテインキナーゼ (PKR) リン酸化を誘導し、その結果、天然の抗ウイルス細胞内タンパク質であるリン酸化真核生物開始因子 2α の細胞内濃度が上昇し、ウイルス感染に対する宿主細胞防御の重要なメディエーターであるこの作用機序は、細胞がHCVに感染した場合にのみ引き起こされますが、ニタゾキサニドは感染していない細胞には影響を与えず、毒性が非常に低いことの潜在的な説明を提供します.

ニタゾキサニドは、ウイルスを直接標的にするのではなく、インターフェロンのようなメカニズムである細胞シグナル伝達を調節することによって抗ウイルス活性を発揮するため、ニタゾキサニドに対する耐性はありそうになく、ニタゾキサニドはウイルス耐性を付与する突然変異を誘発しないため、遺伝的障壁がニタゾキサニドに対する耐性の発達は高いです。

これらの臨床および検査所見は、慢性 C 型肝炎患者におけるニタゾキサニドの潜在的な効果の研究を促した.

Rossingol JFらは、1日2回500mgの用量のニタゾキサニド単剤療法による治療が、C型慢性肝炎遺伝子型4の患者23人中7人(30.4%)でETRと関連していることを示し、ウイルス学的反応は4～20人で発生したことを示しました。数週間の治療（4 週目に 3 回、8 週目に 3 回、20 週目に 1 回）であり、ウイルス学的ブレークスルーなしで治療終了まで継続しました。 低血清 HCV RNA ≤ 400,000 IU/ml は、ウイルス学的反応の最も重要な予測因子でした (p=0.009)。 さらに、肝硬変患者、コントロール不良の糖尿病患者、HBV 同時感染患者のいずれも治療に反応しませんでした。 ETR を有する 7 人の患者のうち 4 人 (23 人の治療を受けた患者の 17.4%) は、治療の終了後 24 週間で SVR を持っていました。

この予備データは、C型慢性肝炎遺伝子型4の患者におけるペグインターフェロンおよびリバビリンと組み合わせた3剤併用療法としてのニタゾキサニドの有効性と安全性の研究を促し、持続ウイルス学的反応（SVR）の割合を改善することを目的としています。

ロシニョール JF らによる最近の研究は、エジプトの 2 つのセンターで合計 97 人の未治療患者に対して実施され、ペグインターフェロン アルファ-2a、リバビリン、およびニタゾキサニドの 3 剤療法を受けている患者は、標準治療と比較して有意に多くの患者が SVR を経験したことを示しました。 (79% 対 50%; p=0-023)。 ペグインターフェロン + ニタゾキサニド群の SVR 率は、標準治療よりも高かった (61% 対 50%) が、この差は統計的に有意ではなかった.

併用療法の 4 週目に検出不能な HCV RNA として定義される迅速なウイルス学的反応 (RVR) のパーセンテージ、および SVR は、標準治療と比較して、トリプル (ニタゾキサニド/ペグインターフェロン/リバビリン) 療法を受けた患者で有意に高かった (64% vs 38%、P = .048; 79% 対 50%、P = .023; それぞれ）。 ニタゾキサニドとペグインターフェロン α-2a を投与された患者の RVR 率は中程度 (54%) でした。 ニタゾキサニドの使用に伴う追加の副作用はありませんでした。

ベースラインから RVR 訪問までの血清 HCV RNA の平均減少は、ペグインターフェロン + リバビリン、ペグインターフェロン + ニタゾキサニドによる二重療法、およびペグインターフェロン、リバビリンおよびニタゾキサニド群による三重療法で、-2.86、-3.74、および -4.5 log10 IU/ml でした。それぞれ (p = 0.008)。

SVR を達成した患者のベースラインから 72 週までの ALT レベルの変化を評価したところ、ほぼすべての患者で ALT レベルが正常化されました (グループ 1 および 3 では 15/16 の患者、グループ 2 ではすべての患者)。検出可能な血清HCV RNA。 興味深いことに、二重治療群および三重治療群でのニタゾキサニドの使用は、標準治療群 (10/30 患者) と比較して、再発率の減少 (それぞれ、3/20 患者および 1/23 患者) と関連していました。

リバビリンの有無にかかわらず、ペグインターフェロンとの併用療法の前にニタゾキサニドを導入する段階の理論的根拠は、ペグインターフェロンと同時にではなくペグインターフェロンの前にニタゾキサニドを投与した場合により高い抗ウイルス効果を示した最初のパイロット経験に基づいていました。

ニタゾキサニドの導入段階に必要な期間は不明であり、ニタゾキサニド前治療の潜在的な利点を最適化するための最初の控えめな見積もりとして12週間が選択されました. その後の研究では、4週間の導入段階で十分である可能性があることが示されており、この研究はペグインターフェロンと組み合わせたニタゾキサニドの抗ウイルス効果のさらなる確認も提供します.

この非盲検試験では、未治療の C 型慢性肝炎患者 44 人が 4 週間、ニタゾキサニド 500 mg を 1 日 2 回投与された後、ペグインターフェロン アルファ-2a 180 μg を週 1 回、ニタゾキサニド 500 mg を 1 日 2 回、さらに 36 日間併用療法が行われました。週間。 興味深いことに、2 剤療法の SVR 率 (80%) は、12 週間の導入段階を使用した以前の研究で見られた 3 剤療法の SVR 率 (79%) と同様でした。 この短い導入期間で十分かもしれません。

インターフェロン非応答者に関する予備的な経験では、以前のインターフェロンベースの治療に失敗した慢性 C 型肝炎遺伝子型 4 の少数の患者が、ニタゾキサニド、ペグインターフェロン、およびリバビリンによるトリプル治療を使用して再治療され、25% の SVR 率を達成しました (3 /12 人の患者) と比較して、8% (1/12 人の患者) がペグインターフェロン アルファ-2a とリバビリンを使用した標準治療で退院しました。

これらすべてのデータは、新規プロテインキナーゼ誘導剤であるニタゾキサニドが C 型慢性肝炎患者の SVR 率を上昇させる可能性があることを示していますが、これらの仮説をより多くのナイーブ患者と非応答患者の両方で検証するためのさらなる研究が必要です。