Studie über die Auswirkungen von Nitazoxanid auf Patienten mit chronischer Hepatitis

Das chronische Hepatitis-C-Virus (CHC) infiziert weltweit etwa 170 Millionen Menschen. Ägypten hat die weltweit höchste Prävalenz des Hepatitis-C-Virus (Gesamtprävalenz beträgt 12 % in der Allgemeinbevölkerung und bis zu 40 % bei Personen über 40 Jahren und ist in ländlichen Gebieten höher).

Ungefähr 90 % der Hepatitis-C-Patienten in Ägypten sind mit HCV-Genotyp 4 infiziert.

Das Hauptziel der antiviralen Therapie von Patienten mit chronischer Hepatitis C ist die nachhaltige Elimination des Hepatitis-C-Virus (HCV).

Die Standardbehandlung für die Behandlung der chronischen Hepatitis C ist eine 24- bis 48-wöchige Behandlung mit Peginterferon plus Ribavirin, je nach Genotyp.

Insgesamt kann etwa die Hälfte der Patienten durch SOC geheilt werden. Bei Patienten mit Genotyp 4 liegt die Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR) nach 48 Wochen Therapie zwischen 50 und 60 %. Basierend auf der Ausgangsviruslast und der Geschwindigkeit des virologischen Ansprechens während der Behandlung ist eine Individualisierung der Behandlungsdauer möglich. Dieser Ansatz reicht jedoch nicht aus, um die Raten des anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR) wesentlich zu verbessern. Ein erheblicher Anteil der behandelten Patienten spricht daher entweder nicht an oder erleidet nach einem anfänglichen Ansprechen einen Rückfall, und eine beträchtliche Anzahl von Patienten ist nicht in der Lage, die Behandlung zu tolerieren. Derzeit gibt es für diese Patienten keine alternative Therapie und somit einen Bedarf an neuen Medikamenten zur Behandlung der chronischen Hepatitis C.

Nitazoxanid, das erste Mitglied der Thiazolidid-Antiinfektiva-Klasse von Verbindungen, ist ein orales Antiparasitikum ohne größere Nebenwirkungen, das in den USA entwickelt und zugelassen wurde (Alinia; Romark Laboratories, L.C., Tampa FL, USA) für die Behandlung von Cryptosporidium parvum und Giardia lamblia, wurde kürzlich gezeigt, dass es eine unerwartete antivirale Aktivität im HCV-Replikonsystem und bei chronisch infizierten Patienten hat. Eine zufällige Beobachtung während der Arzneimittelentwicklung ergab, dass bei einigen Patienten mit Kryptosporidiose und erworbenem Immunschwächesyndrom, die gleichzeitig mit Hepatitis-C- oder -B-Viren infiziert sind, während der Therapie eine Verringerung der Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel im Serum auftrat. Diese Beobachtung führte zu Untersuchungen der antiviralen Aktivität von Nitazoxanid und seines aktiven Metaboliten Tizoxanid in HCV-Genotyp 1a- und 1b-Replikons und einem infektiösen Klon vom Genotyp 2, die eine starke Hemmung der HCV-Replikation durch beide Verbindungen in submikromolaren Konzentrationen zeigten.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Vorbehandlung von HCV-Replikon-enthaltenden Zellen mit Nitazoxanid die antivirale Wirkung der anschließenden Behandlung mit Nitazoxanid plus Interferon verstärkt.

Es wurde gezeigt, dass der Wirkungsmechanismus von Nitazoxanid bei Protozoen und anaeroben Bakterien aus der direkten Hemmung der enzymabhängigen Elektronentransferreaktion von Pyruvat-Ferredoxin-Oxidoreduktase resultiert, die für den anaeroben Energiestoffwechsel wesentlich ist. Der antivirale Wirkmechanismus von Nitazoxanid scheint jedoch ein anderer zu sein.

Jüngste Studien zum Wirkmechanismus von Nitazoxanid gegen HCV haben gezeigt, dass es eine doppelsträngige RNA-aktivierte Proteinkinase (PKR)-Phosphorylierung induziert, was zu einer erhöhten intrazellulären Konzentration des phosphorylierten eukaryotischen Initiationsfaktors 2α, eines natürlich vorkommenden antiviralen intrazellulären Proteins, führt Dieser Wirkmechanismus ist ein wichtiger Mediator der Wirtszellabwehr gegen virale Infektionen und wird nur ausgelöst, wenn eine Zelle mit HCV infiziert ist, während Nitazoxanid keine Wirkung auf nicht infizierte Zellen hat, was eine mögliche Erklärung für seine sehr geringe Toxizitätsrate liefert.

Erwähnenswert ist, dass eine Resistenz gegen Nitazoxanid unwahrscheinlich ist, da es seine antivirale Aktivität durch Modulation der Zellsignalisierung, einem Interferon-ähnlichen Mechanismus, ausübt, anstatt direkt auf das Virus abzuzielen, und dass Nitazoxanid keine Mutationen induziert, die Virusresistenz verleihen, was darauf hindeutet, dass die genetische Barriere zur Entwicklung einer Resistenz gegen Nitazoxanid ist hoch.

Diese klinischen und Laborbeobachtungen veranlassten eine Untersuchung der potenziellen Wirkung von Nitazoxanid bei Patienten mit chronischer Hepatitis C.

Rossingol JF et al. zeigten, dass die Behandlung mit Nitazoxanid-Monotherapie in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich oral bei 7 von 23 (30,4 %) Patienten mit chronischer Hepatitis C, Genotyp 4, mit einer ETR verbunden war, wobei die virologischen Reaktionen zwischen 4 und 20 auftraten Therapiewochen (drei in Woche 4, drei in Woche 8 und eine in Woche 20) und bis zum Ende der Behandlung ohne virologische Durchbrüche fortgesetzt. Ein niedriger Serum-HCV-RNA-Wert ≤ 400.000 IE/ml war der signifikanteste Prädiktor für das virologische Ansprechen (p = 0,009). Außerdem sprach keiner der Patienten mit Zirrhose, schlecht eingestelltem Diabetes oder dem einen Patienten mit HBV-Koinfektion auf die Behandlung an. Vier der 7 Patienten mit einer ETR (17,4 % von 23 behandelten Patienten) hatten 24 Wochen nach Behandlungsende eine SVR.

Diese vorläufigen Daten veranlassten die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Nitazoxanid als Dreifachtherapie in Kombination mit Peginterferon und Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C, Genotyp 4, mit dem Ziel, die Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR) zu verbessern.

Eine aktuelle Studie von Rossignol JF et al., die an insgesamt 97 behandlungsnaiven Patienten in 2 Zentren in Ägypten durchgeführt wurde, zeigte, dass signifikant mehr Patienten, die eine Dreifachtherapie mit Peginterferon alfa-2a, Ribavirin und Nitazoxanid erhielten, eine SVR im Vergleich zur Standardbehandlung erlitten (79 % vs. 50 %; p=0-023). Die SVR-Raten für die Gruppe mit Peginterferon plus Nitazoxanid waren höher als die Standardbehandlung (61 % gegenüber 50 %), obwohl dieser Unterschied statistisch nicht signifikant war.

Die Prozentsätze des schnellen virologischen Ansprechens (RVR), definiert als nicht nachweisbare HCV-RNA in Woche 4 der Kombinationstherapie, und SVR waren bei Patienten, die die Dreifachtherapie (Nitazoxanid/Peginterferon/Ribavirin) erhielten, signifikant höher als bei der Standardbehandlung (64 % vs 38 %, p = 0,048; und 79 % gegenüber 50 %, P = 0,023; bzw). Patienten, denen Nitazoxanid plus Peginterferon alfa-2a verabreicht wurde, hatten mittlere RVR-Raten (54 %). Es gab keine zusätzlichen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Nitazoxanid.

Die mittlere Reduktion der HCV-RNA im Serum vom Ausgangswert bis zum RVR-Besuch betrug -2,86, -3,74 und -4,5 log10 IE/ml für die Gruppen Peginterferon plus Ribavirin, Zweifachtherapie mit Peginterferon plus Nitazoxanid und Dreifachtherapie mit Peginterferon, Ribavirin und Nitazoxanid. (p = 0,008).

Veränderungen der ALT-Spiegel vom Ausgangswert bis Woche 72 bei Patienten, die eine SVR erreichten, wurden ausgewertet, fast alle Patienten hatten eine Normalisierung der ALT-Spiegel (15/16 Patienten in Gruppe 1 und 3 und alle Patienten in Gruppe 2), parallel zu einem Verlust von nachweisbare Serum-HCV-RNA. Interessanterweise war die Anwendung von Nitazoxanid in den Zweifach- und Dreifachbehandlungsarmen mit reduzierten Rückfallraten (3/20 Patienten bzw. 1/23 Patienten) im Vergleich zum Standardbehandlungsarm (10/30 Patienten) verbunden.

Die Begründung für eine Nitazoxanid-Einleitungsphase vor einer Kombinationstherapie mit Peginterferon, mit oder ohne Ribavirin, basierte auf einer ersten Piloterfahrung, die eine größere antivirale Wirksamkeit zeigte, wenn Nitazoxanid eher vor als gleichzeitig mit Peginterferon verabreicht wurde.

Die erforderliche Dauer der Nitazoxanid-Einleitungsphase ist unbekannt, und 12 Wochen wurden als anfängliche konservative Schätzung gewählt, um den potenziellen Nutzen einer Nitazoxanid-Vorbehandlung zu optimieren. Eine nachfolgende Studie hat gezeigt, dass eine 4-wöchige Einführungsphase zufriedenstellend sein kann, und diese Studie liefert auch eine weitere Bestätigung der antiviralen Wirksamkeit von Nitazoxanid in Kombination mit Peginterferon.

In dieser offenen Studie wurden 44 behandlungsnaive Patienten mit chronischer Hepatitis C 4 Wochen lang mit Nitazoxanid 500 mg zweimal täglich behandelt, gefolgt von einer dualen Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a 180 µg wöchentlich plus Nitazoxanid 500 mg zweimal täglich für weitere 36 Wochen. Interessanterweise war die SVR-Rate mit Zweifachtherapie (80 %) ähnlich der SVR-Rate mit Dreifachtherapie (79 %), die in der vorherigen Studie mit einer 12-wöchigen Lead-in-Phase beobachtet wurde. Diese kürzere Vorlaufzeit könnte angemessen sein.

In einer vorläufigen Erfahrung mit Interferon-Nonrespondern wurde eine kleine Anzahl von Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 4, bei denen eine vorherige Interferon-basierte Therapie versagt hatte, erneut mit einer Dreifachtherapie mit Nitazoxanid, Peginterferon und Ribavirin behandelt und eine SVR-Rate von 25 % erreicht (3 /12 Patienten) im Vergleich zu 8 % (1/12 Patienten) mit der Standardbehandlung unter Verwendung von Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin.

Alle diese Daten zeigen, dass Nitazoxanid, ein neuartiger Proteinkinase-Induktor, das Potenzial hat, die SVR-Rate bei Patienten mit chronischer Hepatitis C zu erhöhen, jedoch sind noch weitere Studien erforderlich, um diese Hypothesen an einer größeren Anzahl von sowohl naiven als auch Non-Responder-Patienten zu testen.