Studie van de impact van Nitazoxanide op patiënten met chronische hepatitis

Het chronische hepatitis C-virus (CHC) infecteert wereldwijd ongeveer 170 miljoen mensen. Egypte heeft de hoogste prevalentie van het hepatitis C-virus ter wereld (de algemene prevalentie is 12% onder de algemene bevolking en tot 40% bij personen ouder dan 40 jaar en komt meer voor op het platteland.

Ongeveer 90% van de hepatitis C-patiënten in Egypte is geïnfecteerd met HCV genotype 4.

Het belangrijkste doel van antivirale therapie van patiënten met chronische hepatitis C is de aanhoudende eliminatie van het hepatitis C-virus (HCV).

De standaardbehandeling voor de behandeling van chronische hepatitis C is een kuur van 24 tot 48 weken met peginterferon plus ribavirine, afhankelijk van het genotype.

Over het algemeen kan ongeveer de helft van de patiënten worden genezen met SOC. Voor patiënten met genotype 4 varieert de aanhoudende virologische respons (SVR) na 48 weken therapie van 50 tot 60%. Op basis van de uitgangswaarde van de virale belasting en de snelheid van de virologische respons tijdens de behandeling, is individualisering van de behandelingsduur mogelijk. Deze benadering is echter niet voldoende om de percentages aanhoudende virologische respons (SVR) substantieel te verbeteren. Een aanzienlijk deel van de behandelde patiënten reageert dus niet of hervalt na een eerste reactie en een aanzienlijk aantal patiënten kan de behandeling niet verdragen. Er is momenteel geen alternatieve therapie voor deze patiënten en dus is er behoefte aan nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C.

Nitazoxanide, het eerste lid van de thiazolidide anti-infectieuze klasse van verbindingen, is een oraal antiparasitair middel zonder belangrijke bijwerkingen dat is ontwikkeld en goedgekeurd in de VS (Alinia; Romark Laboratories, L.C., Tampa FL, VS) voor de behandeling van cryptosporidium parvum en Giardia lamblia, bleek onlangs een onverwachte antivirale werking te hebben in het HCV-repliconsysteem en bij chronisch geïnfecteerde patiënten. Een toevallige observatie tijdens de ontwikkeling van geneesmiddelen onthulde dat sommige patiënten met cryptosporidiose en verworven immunodeficiëntiesyndroom die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hepatitis C- of B-virussen, een verlaging van serum-alanine-aminotransferase (ALT) -spiegels hadden tijdens de therapie. Deze waarneming leidde tot onderzoeken naar de antivirale activiteit van nitazoxanide en zijn actieve metaboliet tizoxanide in HCV-genotype 1a- en 1b-replicons en een genotype 2-infectieuze kloon, die een krachtige remming van HCV-replicatie door beide verbindingen vertoonde bij submicromolaire concentraties.

Bovendien bleek voorbehandeling van HCV-replicon-bevattende cellen met nitazoxanide het antivirale effect van daaropvolgende behandeling met nitazoxanide plus interferon te versterken.

Aangetoond is dat het werkingsmechanisme van nitazoxanide bij protozoa en anaerobe bacteriën het resultaat is van directe remming van de pyruvaatferredoxine-oxidoreductase-enzymafhankelijke elektronenoverdrachtsreactie die essentieel is voor het anaerobe energiemetabolisme. Het antivirale werkingsmechanisme van nitazoxanide lijkt echter anders te zijn.

Recente studies naar het werkingsmechanisme van nitazoxanide tegen HCV hebben aangetoond dat het dubbelstrengs RNA-geactiveerde proteïnekinase (PKR)-fosforylering induceert, wat resulteert in een verhoogde intracellulaire concentratie van gefosforyleerde eukaryote initiatiefactor 2α, een natuurlijk voorkomend antiviraal intracellulair eiwit en een belangrijke bemiddelaar van de afweer van gastheercellen tegen virale infectie, dit werkingsmechanisme wordt alleen geactiveerd wanneer een cel is geïnfecteerd met HCV, terwijl nitazoxanide geen effect heeft op niet-geïnfecteerde cellen, wat een mogelijke verklaring biedt voor de zeer lage toxiciteit.

Het is vermeldenswaard dat resistentie tegen nitazoxanide onwaarschijnlijk is, aangezien het zijn antivirale activiteit uitoefent door celsignalering, een interferon-achtig mechanisme, te moduleren in plaats van zich rechtstreeks op het virus te richten en dat nitazoxanide geen mutaties induceert die virale resistentie verlenen, wat suggereert dat de genetische barrière op de ontwikkeling van resistentie tegen nitazoxanide hoog is.

Deze klinische en laboratoriumwaarnemingen vormden de aanleiding voor een onderzoek naar het mogelijke effect van nitazoxanide bij patiënten met chronische hepatitis C.

Rossingol JF et al. toonden aan dat behandeling met nitazoxanide-monotherapie in een dosis van 500 mg tweemaal daags oraal geassocieerd was met een ETR bij 7 van de 23 (30,4%) patiënten met chronische hepatitis C genotype 4, de virologische respons trad op tussen 4 en 20 weken therapie (drie in week 4, drie in week 8 en één in week 20) ​​en voortgezet tot het einde van de behandeling zonder virologische doorbraken. Een laag serum HCV RNA ≤ 400.000 IE/ml was de meest significante voorspeller van virologische respons (p=0,009). Bovendien reageerde geen van de patiënten met cirrose, slecht gecontroleerde diabetes of de ene patiënt met HBV-co-infectie op de behandeling. Vier van de 7 patiënten met een ETR (17,4% van de 23 behandelde patiënten) hadden een SVR, 24 weken na het einde van de behandeling.

Deze voorlopige gegevens vormden de aanleiding voor het onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van Nitazoxanide als een drievoudige therapie in combinatie met peginterferon en ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C genotype 4 met als doel de snelheid van aanhoudende virologische respons (SVR) te verbeteren.

Een recent onderzoek door Rossignol JF et al, uitgevoerd bij in totaal 97 niet eerder behandelde patiënten uitgevoerd in 2 centra in Egypte, toonde aan dat significant meer patiënten die drievoudige therapie kregen met peginterferon alfa-2a, ribavirine en nitazoxanide SVR ervoeren in vergelijking met de standaardbehandeling (79% versus 50%; p=0-023). De SVR-percentages voor de groep met peginterferon plus nitazoxanide waren hoger dan de standaardbehandeling (61% versus 50%), hoewel dit verschil niet statistisch significant was.

De percentages snelle virologische respons (RVR), gedefinieerd als niet-detecteerbaar HCV-RNA in week 4 van combinatietherapie, en SVR waren significant hoger bij patiënten die de drievoudige (Nitazoxanide/peginterferon/ribavirine)-therapie kregen in vergelijking met de standaardbehandeling (64% vs. 38%, P = .048; en 79% versus 50%, P = .023; respectievelijk). Patiënten die nitazoxanide plus peginterferon alfa-2a kregen, hadden gemiddelde RVR-percentages (54%). Er waren geen toegevoegde bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van nitazoxanide.

Gemiddelde afnames in serum HCV RNA vanaf baseline tot het RVR-bezoek waren -2,86, -3,74 en -4,5 log10 IE/ml voor de peginterferon plus ribavirine, duale therapie met peginterferon plus nitazoxanide, en triple therapie met peginterferon, ribavirine en nitazoxanide groepen, respectievelijk (p=0,008).

Veranderingen in ALAT-spiegels vanaf baseline tot week 72 bij patiënten die een SVR bereikten, werden geëvalueerd, bijna alle patiënten hadden normalisatie van ALAT-spiegels (15/16 patiënten in groep 1 en 3, en alle patiënten in groep 2), parallel met verlies van detecteerbaar serum HCV RNA. Interessant is dat het gebruik van nitazoxanide in de armen met dubbele en drievoudige behandeling geassocieerd was met lagere terugvalpercentages (respectievelijk 3/20 patiënten en 1/23 patiënten) in vergelijking met de standaardzorgarm (10/30 patiënten).

De grondgedachte voor een gewenningsfase met nitazoxanide voorafgaand aan gecombineerde therapie met peginterferon, met of zonder ribavirine, was gebaseerd op een eerste proefervaring die een grotere antivirale werkzaamheid aantoonde als nitazoxanide vóór peginterferon werd toegediend in plaats van gelijktijdig.

De vereiste duur van de gewenningsfase met nitazoxanide is niet bekend, en 12 weken werd gekozen als een eerste voorzichtige schatting om het potentiële voordeel van de voorbehandeling met nitazoxanide te optimaliseren. Een daaropvolgende studie heeft aangetoond dat een gewenningsfase van 4 weken bevredigend kan zijn, en deze studie bevestigt ook de antivirale werkzaamheid van nitazoxanide in combinatie met peginterferon.

In deze open-label studie werden 44 nog niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis C gedurende 4 weken behandeld met nitazoxanide 500 mg tweemaal daags, gevolgd door een gecombineerde duale therapie van peginterferon alfa-2a 180 µg per week plus nitazoxanide 500 mg tweemaal daags gedurende nog eens 36 dagen. weken. Interessant is dat het SVR-percentage met duale therapie (80%) vergelijkbaar was met het SVR-percentage met triple therapie (79%) zoals gezien in de vorige studie met een gewenningsfase van 12 weken. Deze kortere aanloopperiode kan voldoende zijn.

In een voorlopige ervaring met interferon-non-responders, werd een klein aantal patiënten met chronische hepatitis C genotype 4 bij wie eerdere op interferon gebaseerde therapie niet had gefaald, opnieuw behandeld met drievoudige therapie met nitazoxanide, peginterferon en ribavirine en bereikte een SVR-percentage van 25% (3 /12 patiënten) vergeleken met 8% (1/12 patiënten) herbehandeld volgens de standaardbehandeling met peginterferon alfa-2a plus ribavirine.

Al deze gegevens tonen aan dat nitazoxanide, een nieuwe proteïnekinase-inductor, het potentieel heeft om het SVR-percentage te verhogen bij patiënten met chronische hepatitis C. Verdere studies om deze hypothesen te testen op grotere aantallen zowel naïeve als niet-reagerende patiënten zijn echter nog steeds nodig.