Étude de l'impact du nitazoxanide sur les patients atteints d'hépatite chronique

Le virus de l'hépatite C chronique (CHC) infecte environ 170 millions de personnes dans le monde. L'Égypte a la prévalence du virus de l'hépatite C la plus élevée au monde (la prévalence globale est de 12 % dans la population générale, et jusqu'à 40 % chez les personnes de plus de 40 ans et plus dans les zones rurales.

Environ 90 % des patients atteints d'hépatite C en Égypte sont infectés par le VHC de génotype 4.

L'objectif principal du traitement antiviral des patients atteints d'hépatite C chronique est l'élimination durable du virus de l'hépatite C (VHC).

La norme de soins pour le traitement de l'hépatite C chronique est une cure de 24 à 48 semaines de peginterféron plus ribavirine, selon le génotype.

Dans l'ensemble, environ la moitié des patients peuvent être guéris par SOC. Pour les patients de génotype 4, le taux de réponse virologique soutenue (RVS) après 48 semaines de traitement varie de 50 à 60 %. Sur la base de la charge virale de base et de la vitesse de la réponse virologique pendant le traitement, une individualisation de la durée du traitement est possible. Cependant, cette approche n'est pas suffisante pour améliorer sensiblement les taux de réponse virologique soutenue (RVS). Une proportion importante de patients traités ne répond donc pas ou rechute après une réponse initiale et un nombre important de patients ne tolèrent pas le traitement. Il n'existe actuellement aucune thérapie alternative pour ces patients et donc un besoin de nouveaux médicaments pour le traitement de l'hépatite C chronique.

Le nitazoxanide, le premier membre de la classe de composés anti-infectieux des thiazolidides, est un agent antiparasitaire oral sans effets secondaires majeurs qui a été développé et homologué aux États-Unis (Alinia ; Romark Laboratories, L.C., Tampa FL, États-Unis) pour le traitement de Cryptosporidium parvum et Giardia lamblia, s'est récemment révélé avoir une activité antivirale inattendue dans le système réplicon du VHC et chez les patients infectés de manière chronique. Une observation fortuite au cours du développement du médicament a révélé que certains patients atteints de cryptosporidiose et du syndrome d'immunodéficience acquise qui sont co-infectés par les virus de l'hépatite C ou B, présentaient une réduction des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALT) pendant le traitement. Cette observation a conduit à des études de l'activité antivirale du nitazoxanide et de son métabolite actif, le tizoxanide, dans les réplicons du VHC de génotype 1a et 1b et un clone infectieux de génotype 2, qui ont montré une puissante inhibition de la réplication du VHC par les deux composés à des concentrations submicromolaires.

En outre, il a été démontré que le prétraitement des cellules contenant le réplicon du VHC avec du nitazoxanide améliore l'effet antiviral d'un traitement ultérieur avec du nitazoxanide et de l'interféron.

Il a été démontré que le mécanisme d'action du nitazoxanide chez les protozoaires et les bactéries anaérobies résulte de l'inhibition directe de la réaction de transfert d'électrons dépendante de l'enzyme pyruvate ferredoxine oxydoréductase qui est essentielle au métabolisme énergétique anaérobie. Cependant, le mécanisme d'action antiviral du nitazoxanide semble être différent.

Des études récentes sur le mécanisme d'action du nitazoxanide contre le VHC ont montré qu'il induit une phosphorylation de la protéine kinase activée par l'ARN double brin (PKR), ce qui entraîne une augmentation de la concentration intracellulaire du facteur d'initiation eucaryote phosphorylé 2α, une protéine intracellulaire antivirale naturelle et médiateur clé des défenses de la cellule hôte contre l'infection virale, ce mécanisme d'action ne se déclenche que lorsqu'une cellule est infectée par le VHC, alors que le nitazoxanide n'a aucun effet sur les cellules non infectées, ce qui pourrait expliquer son très faible taux de toxicité.

Il convient de mentionner que la résistance au nitazoxanide est peu probable car il exerce son activité antivirale en modulant la signalisation cellulaire, un mécanisme de type interféron, plutôt qu'en ciblant directement le virus et que le nitazoxanide n'induit pas de mutations conférant une résistance virale, ce qui suggère que la barrière génétique au développement de la résistance au nitazoxanide est élevé.

Ces observations cliniques et de laboratoire ont incité à étudier l'effet potentiel du nitazoxanide chez les patients atteints d'hépatite C chronique.

Rossingol JF et al, ont démontré qu'un traitement par nitazoxanide en monothérapie à la dose de 500 mg deux fois par jour par voie orale, était associé à une RTE chez 7 des 23 (30,4 %) patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 4, les réponses virologiques sont survenues entre 4 et 20 semaines de traitement (trois à la semaine 4, trois à la semaine 8 et une à la semaine 20) et se sont poursuivies jusqu'à la fin du traitement sans percée virologique. Un faible ARN VHC sérique ≤ 400 000 UI/ml était le prédicteur le plus significatif de la réponse virologique (p = 0,009). De plus, aucun des patients atteints de cirrhose, de diabète mal contrôlé ou le seul patient co-infecté par le VHB n'a répondu au traitement. Quatre des 7 patients avec une RTE (17,4 % des 23 patients traités) ont eu une RVS, 24 semaines après la fin du traitement.

Ces données préliminaires ont conduit à l'étude de l'efficacité et de la tolérance du Nitazoxanide en trithérapie en association avec le peginterféron et la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 4 visant à améliorer le taux de réponse virologique soutenue (RVS).

Une étude récente de Rossignol JF et al, menée sur un total de 97 patients naïfs de traitement et menée dans 2 centres en Égypte a démontré que, significativement plus de patients recevant une trithérapie avec peginterféron alfa-2a, ribavirine et nitazoxanide ont présenté une RVS par rapport au traitement standard (79 % contre 50 % ; p=0-023). Les taux de RVS pour le groupe peginterféron plus nitazoxanide étaient supérieurs à la norme de soins (61 % contre 50 %), bien que cette différence n'ait pas été statistiquement significative.

Les pourcentages de réponse virologique rapide (RVR), définie comme un ARN du VHC indétectable à la semaine 4 du traitement combiné, et de RVS étaient significativement plus élevés chez les patients ayant reçu la trithérapie (Nitazoxanide/peginterféron/ribavirine) par rapport au traitement standard (64 % contre 38 %, P = 0,048 ; et 79 % contre 50 %, P = 0,023 ; respectivement). Les patients ayant reçu du nitazoxanide plus peginterféron alfa-2a présentaient des taux intermédiaires de RVR (54 %). Il n'y avait pas d'effets secondaires ajoutés associés à l'utilisation du nitazoxanide.

Les réductions moyennes de l'ARN sérique du VHC entre le départ et la visite RVR étaient de -2,86, -3,74 et -4,5 log10 UI/ml pour les groupes peginterféron plus ribavirine, bithérapie avec peginterféron plus nitazoxanide et trithérapie avec peginterféron, ribavirine et nitazoxanide, respectivement (p=0,008).

Les changements des niveaux d'ALT entre le départ et la semaine 72 chez les patients qui ont obtenu une RVS ont été évalués, presque tous les patients ont eu une normalisation des niveaux d'ALT (15/16 patients dans les groupes 1 et 3, et tous les patients dans le groupe 2), parallèlement à la perte de ARN du VHC sérique détectable. Fait intéressant, l'utilisation du nitazoxanide dans les bras à double et triple traitement a été associée à des taux de rechute réduits (3/20 patients et 1/23 patients, respectivement) par rapport au bras standard de soins (10/30 patients).

La justification d'une phase préliminaire de nitazoxanide avant le traitement combiné avec le peginterféron, avec ou sans ribavirine, était basée sur une expérience pilote initiale qui a montré une plus grande efficacité antivirale si le nitazoxanide était administré avant le peginterféron plutôt que simultanément.

La durée requise de la phase d'introduction du nitazoxanide est inconnue, et 12 semaines ont été choisies comme estimation prudente initiale pour optimiser le bénéfice potentiel du prétraitement au nitazoxanide. Une étude ultérieure a montré qu'une phase préliminaire de 4 semaines pouvait être satisfaisante, et cette étude fournit également une confirmation supplémentaire de l'efficacité antivirale du nitazoxanide associé au peginterféron.

Dans cette étude en ouvert, 44 patients naïfs de traitement atteints d'hépatite C chronique ont été traités pendant 4 semaines par du nitazoxanide 500 mg deux fois par jour suivi d'une bithérapie combinée de peginterféron alfa-2a 180 µg par semaine plus nitazoxanide 500 mg deux fois par jour pendant 36 semaines supplémentaires. semaines. Fait intéressant, le taux de RVS avec la bithérapie (80 %) était similaire au taux de RVS avec la trithérapie (79 %) observé dans l'étude précédente utilisant une phase préliminaire de 12 semaines. Cette période de mise en route plus courte pourrait être adéquate.

Dans une expérience préliminaire avec des non-répondeurs à l'interféron, un petit nombre de patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 4 qui avaient échoué à un traitement antérieur à base d'interféron ont été retraités en utilisant une trithérapie avec du nitazoxanide, du peginterféron et de la ribavirine et ont atteint un taux de RVS de 25 % (3 /12 patients) contre 8 % (1/12 patients) retraités avec le traitement standard utilisant le peginterféron alfa-2a plus la ribavirine.

Toutes ces données montrent que le nitazoxanide, un nouvel inducteur de protéine kinase, a le potentiel d'augmenter le taux de RVS chez les patients atteints d'hépatite C chronique, cependant, d'autres études pour tester ces hypothèses sur un plus grand nombre de patients naïfs et non répondeurs sont encore nécessaires.