만성 간염 환자에 대한 Nitazoxanide의 영향 연구

만성 C형 간염 바이러스(CHC)는 전 세계적으로 약 1억 7천만 명의 개인을 감염시킵니다. 이집트는 세계에서 C형 간염 바이러스 유병률이 가장 높습니다(전체 유병률은 일반 인구의 12%, 40세 이상 인구의 경우 최대 40%, 시골 지역에 더 많습니다.

이집트에서 C형 간염 환자의 약 90%가 HCV 유전자형 4형에 감염되어 있습니다.

만성 C형 간염 환자의 항바이러스 요법의 주요 목적은 C형 간염 바이러스(HCV)를 지속적으로 제거하는 것입니다.

만성 C형 간염 치료의 표준 치료는 유전형에 따라 페그인터페론과 리바비린을 24~48주 과정으로 하는 것입니다.

전반적으로 환자의 약 절반이 SOC로 완치될 수 있습니다. 유전자형 4형 환자의 경우 48주 치료 시 지속 바이러스 반응(SVR) 비율은 50~60%입니다. 기준선 바이러스 양과 치료 중 바이러스학적 반응 속도에 따라 치료 기간의 개별화가 가능합니다. 그러나 이 접근법은 지속 바이러스 반응(SVR) 비율을 실질적으로 향상시키기에 충분하지 않습니다. 따라서 치료받은 환자의 상당 부분이 반응에 실패하거나 초기 반응 후 재발하며 상당수의 환자가 치료를 견딜 수 없습니다. 현재 이러한 환자를 위한 대체 요법이 없으므로 만성 C형 간염 치료를 위한 새로운 약물이 필요합니다.

티아졸리디드(thiazolidide) 항감염 계열 화합물의 첫 번째 구성원인 Nitazoxanide는 미국(Alinia; Romark Laboratories, L.C., Tampa FL, USA)에서 개발 및 허가된 주요 부작용이 없는 경구용 구충제입니다. 크립토스포리디움 파르붐(cryptosporidium parvum) 및 지아르디아 람블리아(Giardia lamblia)의 치료는 최근 HCV 레플리콘 시스템 및 만성 감염 환자에서 예상치 못한 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 나타났습니다. C형 또는 B형 간염 바이러스에 동시에 감염된 크립토스포리디아증 및 후천성 면역결핍 증후군을 앓고 있는 일부 환자가 치료 중 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수치가 감소한 것으로 약물 개발 중 우연히 관찰되었습니다. 이러한 관찰은 HCV 유전자형 1a 및 1b 레플리콘 및 유전자형 2 감염성 클론에서 니타족사니드 및 그의 활성 대사물 티족사니드의 항바이러스 활성에 대한 연구로 이어졌으며, 이는 서브마이크로몰 농도에서 두 화합물에 의한 HCV 복제의 강력한 억제를 나타냈다.

또한, nitazoxanide로 HCV 레플리콘 함유 세포를 전처리하면 nitazoxanide와 인터페론을 함께 사용한 후속 치료의 항바이러스 효과가 향상되는 것으로 나타났습니다.

원생동물과 혐기성 박테리아에서 nitazoxanide의 작용 메커니즘은 혐기성 에너지 대사에 필수적인 pyruvate ferredoxin oxidoreductase 효소 의존적 전자 전달 반응의 직접적인 억제에 기인하는 것으로 나타났습니다. 그러나 nitazoxanide의 항바이러스 작용 메커니즘은 다른 것으로 보입니다.

HCV에 대한 nitazoxanide의 작용 메커니즘에 대한 최근 연구에 따르면 이중 가닥 RNA-활성화 단백질 키나아제(PKR) 인산화를 유도하여 자연적으로 발생하는 항바이러스 세포내 단백질인 인산화 진핵 개시 인자 2α의 세포내 농도를 증가시키는 것으로 나타났습니다. 바이러스 감염에 대한 숙주 세포 방어의 핵심 매개체인 이 작용 메커니즘은 세포가 HCV에 감염되었을 때만 촉발되는 반면, nitazoxanide는 감염되지 않은 세포에 영향을 미치지 않아 매우 낮은 독성 비율에 대한 잠재적인 설명을 제공합니다.

nitazoxanide에 대한 내성은 바이러스를 직접 표적으로 삼는 것이 아니라 인터페론과 유사한 메커니즘인 세포 신호를 조절하여 항바이러스 활성을 발휘하기 때문에 가능성이 낮고 nitazoxanide는 바이러스 저항성을 부여하는 돌연변이를 유도하지 않는다는 점을 언급할 가치가 있습니다. nitazoxanide에 대한 내성 발달에 대한 비율이 높습니다.

이러한 임상 및 실험실 관찰은 만성 C형 간염 환자에서 nitazoxanide의 잠재적 효과에 대한 연구를 촉진했습니다.

Rossingol JF 등은 만성 C형 간염 유전자형 4형 환자 23명 중 7명(30.4%)에서 nitazoxanide 500mg을 경구로 1일 2회 단독 요법으로 치료하는 것이 ETR과 관련이 있음을 입증했으며, 바이러스 반응은 4~20명 사이에서 발생했습니다. 4주차에 3주, 8주차에 3주차, 20주차에 1주차에 ​​1주간 치료를 받았고 바이러스학적 돌파구 없이 치료가 끝날 때까지 계속되었습니다. 낮은 혈청 HCV RNA ≤ 400,000 IU/ml는 바이러스 반응의 가장 중요한 예측 인자였습니다(p=0.009). 또한 간경변증 환자, 제대로 조절되지 않는 당뇨병 환자 또는 HBV 동시 감염 환자 1명이 치료에 반응하지 않았습니다. ETR 환자 7명 중 4명(23명의 치료 환자 중 17.4%)이 치료 종료 24주 후 SVR을 보였다.

이 예비 데이터는 만성 C형 간염 유전자형 4형 환자의 지속 바이러스 반응(SVR) 비율을 개선하기 위해 페그인터페론 및 리바비린과 병용한 삼중 요법으로서 Nitazoxanide의 효능 및 안전성에 대한 연구를 촉발시켰습니다.

Rossignol JF 등이 이집트의 2개 센터에서 총 97명의 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 수행한 최근 연구에 따르면 페그인터페론 알파-2a, 리바비린 및 니타족사니드로 삼중 요법을 받은 환자가 표준 치료에 비해 훨씬 더 많은 환자가 SVR을 경험한 것으로 나타났습니다. (79% 대 50%; p=0-023). peginterferon + nitazoxanide 그룹의 SVR률은 표준 치료(61% 대 50%)보다 높았지만 이 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다.

병용 요법 4주차에 검출할 수 없는 HCV RNA로 정의되는 신속 바이러스 반응(RVR) 및 SVR의 비율은 표준 치료(64% 대 38%, P = .048; 및 79% 대 50%, P = .023; 각기). nitazoxanide + peginterferon alfa-2a를 투여한 환자는 RVR의 중간 비율(54%)을 보였습니다. nitazoxanide 사용과 관련된 추가 부작용은 없었습니다.

베이스라인에서 RVR 방문까지 혈청 HCV RNA의 평균 감소는 페그인터페론 + 리바비린, 페그인터페론 + 니타족사니드 이중 요법 및 페그인터페론, 리바비린 및 니타족사니드 삼중 요법의 경우 -2.86, -3.74 및 -4.5 log10 IU/ml였습니다. 각각(p=0.008).

SVR을 달성한 환자의 기준선에서 72주차까지 ALT 수치의 변화를 평가한 결과, 거의 모든 환자가 ALT 수치가 정상화되었고(1군과 3군에서 15/16명, 2군에서 모든 환자), 검출 가능한 혈청 HCV RNA. 흥미롭게도 이중 및 삼중 치료군에서 nitazoxanide를 사용하면 표준 치료군(환자 10/30명)에 비해 재발률 감소(각각 환자 3/20명 및 환자 1/23명)와 관련이 있었습니다.

리바비린을 포함하거나 포함하지 않는 페그인터페론과의 병용 요법 전에 니타족사나이드 리드인 단계에 대한 이론적 근거는 니타족사나이드를 페그인터페론과 동시에 투여하지 않고 투여하기 전에 투여한 경우 더 큰 항바이러스 효능을 보인 초기 파일럿 경험을 기반으로 합니다.

nitazoxanide 도입 단계의 필요한 기간은 알려져 있지 않으며, nitazoxanide 전처리의 잠재적 이점을 최적화하기 위해 초기 보수적 추정치로 12주가 선택되었습니다. 후속 연구에서는 4주간의 도입 단계가 만족스러울 수 있음을 보여 주었으며, 이 연구는 또한 페그인터페론과 병용한 니타족사니드의 항바이러스 효능에 대한 추가 확인을 제공합니다.

이 오픈 라벨 연구에서 치료 경험이 없는 만성 C형 간염 환자 44명을 대상으로 4주 동안 nitazoxanide 500 mg 1일 2회 투여 후 페그인터페론 알파-2a 180 μg 주 1회 + nitazoxanide 500 mg 1일 2회 병용 이중 요법으로 추가 36명을 치료했습니다. 주. 흥미롭게도 이중 요법의 SVR률(80%)은 12주 도입 단계를 사용한 이전 연구에서 관찰된 삼중 요법의 SVR률(79%)과 유사했습니다. 이 짧은 도입 기간이 적절할 수 있습니다.

인터페론 비반응자에 대한 예비 경험에서 이전 인터페론 기반 요법에 실패한 소수의 만성 C형 간염 유전자형 4형 환자를 nitazoxanide, peginterferon 및 ribavirin의 삼중 요법을 사용하여 재치료했으며 25%의 SVR률을 달성했습니다(3 /12 환자)와 비교하여 8%(1/12 환자)가 페그인터페론 알파-2a와 리바비린을 함께 사용한 표준 치료로 후퇴했습니다.

이 모든 데이터는 새로운 단백질 키나제 유도제인 nitazoxanide가 만성 C형 간염 환자의 SVR률을 증가시킬 가능성이 있음을 보여주지만 더 많은 수의 순진한 환자와 무반응 환자 모두에 대해 이러한 가설을 테스트하기 위한 추가 연구가 여전히 필요합니다.