Estudio del impacto de la nitazoxanida en pacientes con hepatitis crónica

El virus de la hepatitis C crónica (CHC) infecta a aproximadamente 170 millones de personas en todo el mundo. Egipto tiene la prevalencia del virus de la hepatitis C más alta del mundo (la prevalencia general es del 12 % entre la población general y hasta del 40 % en personas mayores de 40 años y es mayor en las zonas rurales).

Aproximadamente, el 90% de los pacientes con hepatitis C en Egipto están infectados con el genotipo 4 del VHC.

El principal objetivo de la terapia antiviral de los pacientes con hepatitis C crónica es la eliminación sostenida del virus de la hepatitis C (VHC).

El estándar de atención para el tratamiento de la hepatitis C crónica es un ciclo de peginterferón más ribavirina de 24 a 48 semanas, según el genotipo.

En general, aproximadamente la mitad de los pacientes pueden curarse con SOC. Para los pacientes con genotipo 4, la tasa de respuesta virológica sostenida (RVS) con 48 semanas de tratamiento oscila entre el 50 y el 60 %. Según la carga viral inicial y la velocidad de la respuesta virológica durante el tratamiento, es posible individualizar la duración del tratamiento. Sin embargo, este enfoque no es suficiente para mejorar sustancialmente las tasas de respuesta virológica sostenida (RVS). Por lo tanto, una proporción significativa de los pacientes tratados no responden o recaen después de una respuesta inicial y un número considerable de pacientes no pueden tolerar el tratamiento. Actualmente no existe una terapia alternativa para estos pacientes y, por lo tanto, existe la necesidad de nuevos medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C crónica.

La nitazoxanida, el primer miembro de la clase de compuestos antiinfecciosos de tiazolidida, es un agente antiparasitario oral sin efectos secundarios importantes que se desarrolló y autorizó en los EE. UU. (Alinia; Romark Laboratories, L.C., Tampa FL, EE. UU.) para la recientemente se demostró que el tratamiento de cryptosporidium parvum y Giardia lamblia tiene una actividad antiviral inesperada en el sistema de replicón del VHC y en pacientes con infección crónica. Una observación fortuita durante el desarrollo del fármaco reveló que algunos pacientes con criptosporidiosis y síndrome de inmunodeficiencia adquirida que están coinfectados con los virus de la hepatitis C o B, tuvieron una reducción en los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) sérica durante la terapia. Esta observación condujo a estudios de la actividad antiviral de la nitazoxanida y su metabolito activo tizoxanida en los replicones de genotipo 1a y 1b del VHC y en un clon infeccioso del genotipo 2, que mostró una potente inhibición de la replicación del VHC por parte de ambos compuestos en concentraciones submicromolares.

Además, se demostró que el pretratamiento de las células que contienen replicón del VHC con nitazoxanida mejora el efecto antiviral del tratamiento posterior con nitazoxanida más interferón.

Se ha demostrado que el mecanismo de acción de la nitazoxanida en protozoos y bacterias anaeróbicas resulta de la inhibición directa de la reacción de transferencia de electrones dependiente de la enzima piruvato ferredoxina oxidorreductasa, que es esencial para el metabolismo energético anaeróbico. Sin embargo, el mecanismo de acción antiviral de la nitazoxanida parece ser diferente.

Estudios recientes del mecanismo de acción de la nitazoxanida contra el VHC han demostrado que induce la fosforilación de la proteína quinasa activada por ARN de doble cadena (PKR), lo que da como resultado un aumento de la concentración intracelular del factor de iniciación eucariótico fosforilado 2α, una proteína intracelular antiviral de origen natural y un mediador clave de las defensas de la célula huésped contra la infección viral, este mecanismo de acción se activa solo cuando una célula está infectada con el VHC, mientras que la nitazoxanida no tiene efecto en las células no infectadas, lo que proporciona una posible explicación de su tasa muy baja de toxicidad.

Vale la pena mencionar que la resistencia a la nitazoxanida es poco probable ya que ejerce su actividad antiviral mediante la modulación de la señalización celular, un mecanismo similar al interferón, en lugar de dirigirse directamente al virus y que la nitazoxanida no induce mutaciones que confieran resistencia viral, lo que sugiere que la barrera genética al desarrollo de resistencia a la nitazoxanida es alto.

Estas observaciones clínicas y de laboratorio impulsaron el estudio del efecto potencial de la nitazoxanida en pacientes con hepatitis C crónica.

Rossingol JF et al, demostraron que el tratamiento con nitazoxanida en monoterapia a dosis de 500 mg dos veces al día por vía oral, se asoció con una ETR en 7 de 23 (30,4%) pacientes con hepatitis C crónica genotipo 4, las respuestas virológicas ocurrieron entre 4 y 20 semanas de terapia (tres en la semana 4, tres en la semana 8 y una en la semana 20) y continuó hasta el final del tratamiento sin avances virológicos. Un nivel bajo de ARN del VHC en suero ≤ 400.000 UI/ml fue el predictor más significativo de respuesta virológica (p=0,009). Además, ninguno de los pacientes con cirrosis, diabetes mal controlada o el único paciente con coinfección por VHB respondieron al tratamiento. Cuatro de los 7 pacientes con ETR (17,4% de 23 pacientes tratados) tuvieron una RVS, 24 semanas después de finalizar el tratamiento.

Estos datos preliminares impulsaron el estudio de la eficacia y seguridad de la nitazoxanida como terapia triple en combinación con peginterferón y ribavirina en pacientes con hepatitis C crónica genotipo 4 con el objetivo de mejorar la tasa de respuesta virológica sostenida (RVS).

Un estudio reciente de Rossignol JF et al, realizado en un total de 97 pacientes sin tratamiento previo en 2 centros de Egipto demostró que significativamente más pacientes que recibieron terapia triple con peginterferón alfa-2a, ribavirina y nitazoxanida experimentaron RVS en comparación con el tratamiento estándar (79% frente a 50%; p=0-023). Las tasas de RVS para el grupo de peginterferón más nitazoxanida fueron más altas que el estándar de atención (61 % frente a 50 %), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

Los porcentajes de respuesta virológica rápida (RVR), definida como ARN del VHC indetectable en la semana 4 de la terapia combinada, y SVR fueron significativamente más altos en los pacientes que recibieron la terapia triple (Nitazoxanida/ peginterferón/ ribavirina) en comparación con el tratamiento estándar (64% vs. 38 %, p = 0,048; y 79 % frente a 50 %, p = 0,023; respectivamente). Los pacientes que recibieron nitazoxanida más peginterferón alfa-2a tuvieron tasas intermedias de RVR (54 %). No hubo efectos secundarios adicionales asociados con el uso de nitazoxanida.

Las reducciones medias en el ARN del VHC en suero desde el inicio hasta la visita de RVR fueron -2,86, -3,74 y -4,5 log10 UI/ml para los grupos de peginterferón más ribavirina, terapia dual con peginterferón más nitazoxanida y terapia triple con peginterferón, ribavirina y nitazoxanida. respectivamente (p=0,008).

Se evaluaron los cambios en los niveles de ALT desde el inicio hasta la semana 72 en pacientes que alcanzaron una RVS, casi todos los pacientes tuvieron normalización de los niveles de ALT (15/16 pacientes en los grupos 1 y 3, y todos los pacientes en el grupo 2), en paralelo con pérdida de ARN del VHC detectable en suero. Curiosamente, el uso de nitazoxanida en los brazos de tratamiento doble y triple se asoció con tasas de recaída reducidas (3/20 pacientes y 1/23 pacientes, respectivamente) en comparación con el brazo de atención estándar (10/30 pacientes).

La justificación de una fase inicial de nitazoxanida antes de la terapia combinada con peginterferón, con o sin ribavirina, se basó en una experiencia piloto inicial que mostró una mayor eficacia antiviral si la nitazoxanida se administraba antes del peginterferón en lugar de hacerlo simultáneamente.

Se desconoce la duración requerida de la fase inicial con nitazoxanida, y se seleccionó 12 semanas como una estimación conservadora inicial para optimizar el beneficio potencial del pretratamiento con nitazoxanida. Un estudio posterior ha demostrado que una fase inicial de 4 semanas puede ser satisfactoria, y este estudio también proporciona una confirmación adicional de la eficacia antiviral de la nitazoxanida combinada con peginterferón.

En este estudio abierto, 44 ​​pacientes con hepatitis C crónica sin tratamiento previo recibieron tratamiento con nitazoxanida 500 mg dos veces al día durante 4 semanas, seguido de una terapia dual combinada de peginterferón alfa-2a 180 µg semanales más nitazoxanida 500 mg dos veces al día durante 36 días adicionales. semanas. Curiosamente, la tasa de RVS con terapia dual (80 %) fue similar a la tasa de RVS con terapia triple (79 %) observada en el estudio anterior con una fase inicial de 12 semanas. Este período inicial más corto podría ser adecuado.

En una experiencia preliminar con pacientes que no respondieron al interferón, un pequeño número de pacientes con hepatitis C crónica genotipo 4 que habían fracasado en la terapia previa basada en interferón fueron tratados de nuevo con terapia triple con nitazoxanida, peginterferón y ribavirina y lograron una tasa de RVS del 25 % (3 /12 pacientes) en comparación con el 8 % (1/12 pacientes) tratados de nuevo con el estándar de atención con peginterferón alfa-2a más ribavirina.

Todos estos datos muestran que la nitazoxanida, un nuevo inductor de proteína quinasa, tiene el potencial de aumentar la tasa de RVS en pacientes con hepatitis C crónica; sin embargo, aún se requieren más estudios para probar estas hipótesis en un mayor número de pacientes sin tratamiento previo y sin respuesta.