Undersøgelse af virkningen af ​​nitazoxanid på patienter med kronisk hepatitis

Kronisk hepatitis C-virus (CHC) inficerer cirka 170 millioner individer på verdensplan. Egypten har den højeste udbredelse af hepatitis C-virus i verden (den overordnede prævalens er 12 % blandt den generelle befolkning og op til 40 % hos personer over 40 år og er mere i landdistrikterne.

Cirka 90 % af hepatitis C-patienter i Egypten er inficeret med HCV genotype 4.

Hovedformålet med antiviral behandling af patienter med kronisk hepatitis C er vedvarende eliminering af hepatitis C-virus (HCV).

Standardbehandlingen til behandling af kronisk hepatitis C er et 24- til 48-ugers forløb med peginterferon plus ribavirin, afhængigt af genotype.

Samlet set kan cirka halvdelen af ​​patienterne helbredes af SOC. For patienter med genotype 4 varierer frekvensen for vedvarende virologisk respons (SVR) med 48 ugers behandling fra 50 til 60 %. Baseret på baseline viral load og hastigheden af ​​virologisk respons under behandlingen er individualisering af behandlingsvarighed mulig. Denne tilgang er imidlertid ikke tilstrækkelig til væsentligt at forbedre de vedvarende virologiske respons (SVR) rater. En betydelig del af de behandlede patienter reagerer således enten ikke eller får tilbagefald efter et indledende respons, og et betydeligt antal patienter er ude af stand til at tolerere behandling. Der er på nuværende tidspunkt ingen alternativ behandling til disse patienter og derfor et behov for nye lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C.

Nitazoxanid, det første medlem af den anti-infektionshæmmende thiazolid-klasse af forbindelser, er et oralt antiparasitisk middel uden større bivirkninger, som er udviklet og licenseret i USA (Alinia; Romark Laboratories, L.C., Tampa FL, USA) til behandling af cryptosporidium parvum og Giardia lamblia, har for nylig vist sig at have en uventet antiviral aktivitet i HCV-replikonsystemet og hos kronisk inficerede patienter. En serendipitøs observation under lægemiddeludvikling afslørede, at nogle patienter med cryptosporidiose og erhvervet immundefektsyndrom, som er co-inficeret med hepatitis C- eller B-virus, havde en reduktion i serumalaninaminotransferase (ALT)-niveauer under behandlingen. Denne observation førte til undersøgelser af den antivirale aktivitet af nitazoxanid og dets aktive metabolit tizoxanid i HCV genotype 1a og 1b replikoner og en genotype 2 infektiøs klon, som viste en potent hæmning af HCV replikation af begge forbindelser ved submikromolære koncentrationer.

Derudover blev forbehandling af HCV-replikonholdige celler med nitazoxanid vist at øge den antivirale virkning af efterfølgende behandling med nitazoxanid plus interferon.

Virkningsmekanismen af ​​nitazoxanid i protozoer og anaerobe bakterier har vist sig at være resultatet af direkte hæmning af pyruvat ferredoxinoxidoreduktase enzymafhængig elektronoverførselsreaktion, som er afgørende for anaerob energimetabolisme. Imidlertid ser den antivirale virkningsmekanisme af nitazoxanid ud til at være anderledes.

Nylige undersøgelser af virkningsmekanismen af ​​nitazoxanid mod HCV har vist, at det inducerer dobbeltstrenget RNA-aktiveret proteinkinase (PKR) phosphorylering, hvilket resulterer i en øget intracellulær koncentration af phosphoryleret eukaryotisk initieringsfaktor 2α, et naturligt forekommende antiviralt intracellulært protein og en nøglemediator af værtscelleforsvar mod viral infektion, udløses denne virkningsmekanisme kun, når en celle er inficeret med HCV, hvorimod nitazoxanid ikke har nogen effekt på i uinficerede celler, hvilket giver en potentiel forklaring på dets meget lave toksicitetsrate.

Det er værd at nævne, at resistens over for nitazoxanid er usandsynlig, da det udøver sin antivirale aktivitet ved at modulere cellesignalering, en interferon-lignende mekanisme, snarere end ved at målrette virus direkte, og at nitazoxanid ikke inducerer mutationer, der giver virusresistens, hvilket tyder på, at den genetiske barriere til udvikling af resistens over for nitazoxanid er høj.

Disse kliniske observationer og laboratorieobservationer foranledigede undersøgelse af den potentielle effekt af nitazoxanid hos patienter med kronisk hepatitis C.

Rossingol JF et al, demonstrerede, at behandling med nitazoxanid monoterapi i en dosis på 500 mg to gange dagligt oralt, var forbundet med en ETR hos 7 ud af 23 (30,4%) patienter med kronisk hepatitis C genotype 4, de virologiske responser forekom mellem 4 og 20 ugers behandling (tre i uge 4, tre i uge 8 og en i uge 20) og fortsatte til slutningen af ​​behandlingen uden virologiske gennembrud. Et lavt serum-HCV-RNA ≤ 400.000 IE/ml var den mest signifikante prædiktor for virologisk respons (p=0,009). Derudover reagerede ingen af ​​patienterne med cirrose, dårligt kontrolleret diabetes eller den ene patient med HBV-saminfektion på behandlingen. Fire af de 7 patienter med en ETR (17,4 % af 23 behandlede patienter) havde en SVR 24 uger efter endt behandling.

Disse foreløbige data foranledigede undersøgelsen af ​​effektiviteten og sikkerheden af ​​Nitazoxanid som en tredobbelt behandling i kombination med peginterferon og ribavirin hos patienter med kronisk hepatitis C genotype 4 med det formål at forbedre hastigheden af ​​vedvarende virologisk respons (SVR).

En nylig undersøgelse foretaget af Rossignol JF et al, udført på i alt 97 behandlingsnaive patienter udført i 2 centre i Egypten, viste, at signifikant flere patienter, der fik tripelbehandling med peginterferon alfa-2a, ribavirin og nitazoxanid, oplevede SVR sammenlignet med standardbehandlingen (79 % vs. 50 %; p=0-023). SVR-raterne for peginterferon plus nitazoxanid-gruppen var højere end standardbehandlingen (61 % vs 50 %), selvom denne forskel ikke var statistisk signifikant.

Procentdelen af ​​hurtig virologisk respons (RVR), defineret som upåviselig HCV RNA i uge 4 af kombinationsbehandling, og SVR var signifikant højere hos patienter, der fik den tredobbelte (Nitazoxanid/peginterferon/ribavirin) behandling sammenlignet med standardbehandlingen (64 % vs. 38%, P = 0,048; og 79% vs. 50%, P = 0,023; henholdsvis). Patienter, der fik nitazoxanid plus peginterferon alfa-2a, havde mellemliggende RVR-rater (54%). Der var ingen tilføjede bivirkninger forbundet med brugen af ​​nitazoxanid.

Gennemsnitlige reduktioner i serum HCV RNA fra baseline til RVR-besøget var -2,86, -3,74 og -4,5 log10 IE/ml for peginterferon plus ribavirin, dobbeltbehandling med peginterferon plus nitazoxanid og tripelbehandling med peginterferon, ribavirin og nitazoxanidgrupper. henholdsvis (p=0,008).

Ændringer i ALAT-niveauer fra baseline til uge 72 hos patienter, der opnåede en SVR, blev evalueret, næsten alle patienter havde normalisering af ALAT-niveauer (15/16 patienter i gruppe 1 og 3, og alle patienter i gruppe 2), parallelt med tab af påviselig serum HCV RNA. Interessant nok var brugen af ​​nitazoxanid i dual- og triple-behandlingsarmene forbundet med reducerede tilbagefaldsrater (henholdsvis 3/20 patienter og 1/23 patienter) sammenlignet med standardbehandlingsarmen (10/30 patienter).

Begrundelsen for en nitazoxanid-indledningsfase før kombineret behandling med peginterferon, med eller uden ribavirin, var baseret på en indledende piloterfaring, der viste større antiviral effekt, hvis nitazoxanid blev administreret før peginterferon i stedet for samtidigt.

Den nødvendige varighed af nitazoxanid-indføringsfasen er ukendt, og 12 uger blev valgt som et indledende konservativt estimat for at optimere den potentielle fordel ved nitazoxanid-forbehandling. En efterfølgende undersøgelse har vist, at en 4-ugers indledningsfase kan være tilfredsstillende, og denne undersøgelse giver også yderligere bekræftelse af den antivirale effekt af nitazoxanid kombineret med peginterferon.

I denne åbne undersøgelse blev 44 behandlingsnaive patienter med kronisk hepatitis C behandlet med 4 uger på nitazoxanid 500 mg to gange dagligt efterfulgt af dobbelt kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2a 180 µg ugentligt plus nitazoxanid 500 mg to gange dagligt for yderligere 36 uger. Interessant nok svarede SVR-raten med dobbeltbehandling (80 %) til SVR-raten med tredobbelt terapi (79 %), der blev set i den tidligere undersøgelse med en 12-ugers indledende fase. Denne kortere indkøringsperiode kan være tilstrækkelig.

I en foreløbig erfaring med interferon-non-responders blev et lille antal patienter med kronisk hepatitis C genotype 4, som havde svigtet tidligere interferon-baseret behandling, genbehandlet med tripelterapi med nitazoxanid, peginterferon og ribavirin og opnåede en SVR-rate på 25 % (3 /12 patienter) sammenlignet med 8 % (1/12 patienter), der trak sig tilbage med standardbehandlingen med peginterferon alfa-2a plus ribavirin.

Alle disse data viser, at nitazoxanid, en ny proteinkinase-inducer, har potentialet til at øge SVR-raten hos patienter med kronisk hepatitis C, men yderligere undersøgelser for at teste disse hypoteser på et større antal af både naive og non-respondere patienter er stadig påkrævet.