Estudo do Impacto da Nitazoxanida em Pacientes com Hepatite Crônica

O vírus da hepatite C crônica (CHC) infecta aproximadamente 170 milhões de indivíduos em todo o mundo. O Egito tem a maior prevalência do vírus da hepatite C no mundo (a prevalência geral é de 12% entre a população em geral e até 40% em pessoas acima de 40 anos de idade e é maior nas áreas rurais.

Aproximadamente, 90% dos pacientes com hepatite C no Egito estão infectados com o genótipo 4 do VHC.

O principal objetivo da terapia antiviral de pacientes com hepatite C crônica é a eliminação sustentada do vírus da hepatite C (HCV).

O tratamento padrão para o tratamento da hepatite C crônica é um curso de 24 a 48 semanas de peginterferon mais ribavirina, dependendo do genótipo.

No geral, cerca de metade dos pacientes podem ser curados pelo SOC. Para pacientes com genótipo 4, a taxa de resposta virológica sustentada (SVR) com 48 semanas de terapia varia de 50 a 60%. Com base na carga viral basal e na velocidade da resposta virológica durante o tratamento, é possível individualizar a duração do tratamento. No entanto, esta abordagem não é suficiente para melhorar substancialmente as taxas de resposta virológica sustentada (RVS). Uma proporção significativa de pacientes tratados, portanto, não responde ou recai após uma resposta inicial e um número substancial de pacientes é incapaz de tolerar o tratamento. Atualmente, não há terapia alternativa para esses pacientes e, portanto, há necessidade de novos medicamentos para o tratamento da hepatite C crônica.

Nitazoxanida, o primeiro membro da classe de compostos anti-infecciosos tiazolidídicos, é um agente antiparasitário oral sem efeitos colaterais importantes que foi desenvolvido e licenciado nos EUA (Alinia; Romark Laboratories, L.C., Tampa FL, EUA) para o tratamento de cryptosporidium parvum e Giardia lamblia, recentemente demonstrou ter uma atividade antiviral inesperada no sistema de replicon do HCV e em pacientes cronicamente infectados. Uma observação fortuita durante o desenvolvimento do medicamento revelou que alguns pacientes com criptosporidiose e síndrome da imunodeficiência adquirida co-infectados com os vírus da hepatite C ou B tiveram uma redução nos níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT) durante a terapia. Esta observação levou a estudos da atividade antiviral da nitazoxanida e seu metabólito ativo tizoxanida em replicons do genótipo 1a e 1b do HCV e um clone infeccioso do genótipo 2, que mostrou uma inibição potente da replicação do HCV por ambos os compostos em concentrações submicromolares.

Além disso, o pré-tratamento de células contendo replicon do HCV com nitazoxanida demonstrou aumentar o efeito antiviral do tratamento subsequente com nitazoxanida mais interferon.

Demonstrou-se que o mecanismo de ação da nitazoxanida em protozoários e bactérias anaeróbias resulta da inibição direta da reação de transferência de elétrons dependente da enzima piruvato ferredoxina oxidorredutase, que é essencial para o metabolismo energético anaeróbico. No entanto, o mecanismo de ação antiviral da nitazoxanida parece ser diferente.

Estudos recentes sobre o mecanismo de ação da nitazoxanida contra o HCV mostraram que ela induz a fosforilação da proteína quinase (PKR) ativada por RNA de fita dupla, o que resulta em um aumento da concentração intracelular do fator de iniciação eucariótica fosforilada 2α, uma proteína intracelular antiviral de ocorrência natural e um mediador chave das defesas da célula hospedeira contra a infecção viral, este mecanismo de ação é desencadeado apenas quando uma célula é infectada com HCV, enquanto a nitazoxanida não tem efeito em células não infectadas, o que fornece uma explicação potencial para sua taxa muito baixa de toxicidade.

Vale ressaltar que a resistência à nitazoxanida é improvável, pois ela exerce sua atividade antiviral modulando a sinalização celular, um mecanismo semelhante ao interferon, em vez de atingir o vírus diretamente e que a nitazoxanida não induz mutações que conferem resistência viral, sugerindo que a barreira genética ao desenvolvimento de resistência à nitazoxanida é alta.

Essas observações clínicas e laboratoriais levaram ao estudo do efeito potencial da nitazoxanida em pacientes com hepatite C crônica.

Rossingol JF et al, demonstraram que o tratamento com nitazoxanida em monoterapia na dose de 500 mg duas vezes ao dia por via oral, foi associado a uma ETR em 7 de 23 (30,4%) pacientes com hepatite C crônica genótipo 4, as respostas virológicas ocorreram entre 4 e 20 semanas de terapia (três na semana 4, três na semana 8 e uma na semana 20) e continuou até o final do tratamento sem avanços virológicos. Um baixo ARN do VHC sérico ≤ 400.000 UI/ml foi o preditor mais significativo da resposta virológica (p=0,009). Além disso, nenhum dos pacientes com cirrose, diabetes mal controlado ou o único paciente com co-infecção pelo VHB respondeu ao tratamento. Quatro dos 7 pacientes com ETR (17,4% dos 23 pacientes tratados) apresentaram RVS, 24 semanas após o término do tratamento.

Esses dados preliminares levaram ao estudo da eficácia e segurança da Nitazoxanida como terapia tripla em combinação com peginterferon e ribavirina em pacientes com hepatite C crônica genótipo 4 com o objetivo de melhorar a taxa de resposta virológica sustentada (SVR).

Um estudo recente de Rossignol JF et al, conduzido em um total de 97 pacientes virgens de tratamento conduzido em 2 centros no Egito demonstrou que, significativamente mais pacientes recebendo terapia tripla com peginterferon alfa-2a, ribavirina e nitazoxanida apresentaram RVS em comparação com o tratamento padrão (79% vs 50%; p=0-023). As taxas de RVS para o grupo peginterferon mais nitazoxanida foram maiores do que o padrão de tratamento (61% vs 50%), embora essa diferença não tenha sido estatisticamente significativa.

As porcentagens de resposta virológica rápida (RVR), definida como HCV RNA indetectável na semana 4 da terapia combinada, e SVR foram significativamente maiores em pacientes que receberam a terapia tripla (Nitazoxanida/peginterferon/ ribavirina) em comparação com o tratamento padrão (64% vs. 38%, P = 0,048; e 79% vs 50%, P = 0,023; respectivamente). Os pacientes que receberam nitazoxanida mais peginterferon alfa-2a apresentaram taxas intermediárias de RVR (54%). Não houve efeitos colaterais adicionais associados ao uso de nitazoxanida.

As reduções médias no RNA do HCV sérico desde o início até a visita RVR foram -2,86, -3,74 e -4,5 log10 UI/ml para os grupos peginterferon mais ribavirina, terapia dupla com peginterferon mais nitazoxanida e terapia tripla com peginterferon, ribavirina e nitazoxanida, respectivamente (p=0,008).

Alterações nos níveis de ALT desde a linha de base até a semana 72 em pacientes que atingiram um SVR foram avaliadas, quase todos os pacientes tiveram normalização dos níveis de ALT (15/16 pacientes nos grupos 1 e 3, e todos os pacientes no grupo 2), em paralelo com perda de RNA do HCV sérico detectável. Curiosamente, o uso de nitazoxanida nos braços de tratamento duplo e triplo foi associado a taxas de recaída reduzidas (3/20 pacientes e 1/23 pacientes, respectivamente) em comparação com o braço de tratamento padrão (10/30 pacientes).

A justificativa para uma fase introdutória de nitazoxanida antes da terapia combinada com peginterferon, com ou sem ribavirina, baseou-se em uma experiência piloto inicial que mostrou maior eficácia antiviral se a nitazoxanida fosse administrada antes do peginterferon em vez de simultaneamente.

A duração necessária da fase inicial de nitazoxanida é desconhecida, e 12 semanas foram selecionadas como uma estimativa conservadora inicial para otimizar o benefício potencial do pré-tratamento com nitazoxanida. Um estudo subsequente mostrou que uma fase inicial de 4 semanas pode ser satisfatória, e este estudo também fornece confirmação adicional da eficácia antiviral da nitazoxanida combinada com peginterferon.

Neste estudo aberto, 44 ​​pacientes virgens de tratamento com hepatite C crônica foram tratados com 4 semanas de nitazoxanida 500 mg duas vezes ao dia, seguido por terapia dupla combinada de peginterferon alfa-2a 180 µg semanalmente mais nitazoxanida 500 mg duas vezes ao dia por mais 36 semanas. Curiosamente, a taxa de RVS com terapia dupla (80%) foi semelhante à taxa de RVS com terapia tripla (79%) observada no estudo anterior usando uma fase inicial de 12 semanas. Esse período de introdução mais curto pode ser adequado.

Em uma experiência preliminar com não-responsivos ao interferon, um pequeno número de pacientes com hepatite C crônica genótipo 4 que falharam na terapia anterior à base de interferon foram tratados novamente com terapia tripla com nitazoxanida, peginterferon e ribavirina e atingiram uma taxa de RVS de 25% (3 /12 pacientes) em comparação com 8% (1/12 pacientes) retratados com o tratamento padrão usando peginterferon alfa-2a mais ribavirina.

Todos esses dados mostram que a nitazoxanida, um novo indutor de proteína quinase, tem o potencial de aumentar a taxa de RVS em pacientes com hepatite C crônica, no entanto, estudos adicionais para testar essas hipóteses em um número maior de pacientes virgens e não respondedores ainda são necessários.