Изучение влияния нитазоксанида на больных хроническим гепатитом

Вирус хронического гепатита С (ХГС) поражает около 170 миллионов человек во всем мире. Египет имеет самую высокую распространенность вируса гепатита С в мире (общая распространенность составляет 12% среди населения в целом, до 40% среди лиц старше 40 лет и больше в сельской местности).

Приблизительно 90% больных гепатитом С в Египте инфицированы генотипом 4 ВГС.

Основной задачей противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С является устойчивая элиминация вируса гепатита С (ВГС).

Стандартом лечения хронического гепатита С является 24–48-недельный курс пегинтерферона плюс рибавирин, в зависимости от генотипа.

В целом примерно половина пациентов может быть вылечена с помощью СОК. У пациентов с генотипом 4 частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) через 48 недель терапии составляет от 50 до 60 %. На основании исходной вирусной нагрузки и скорости вирусологического ответа во время лечения возможна индивидуализация продолжительности лечения. Однако этого подхода недостаточно для существенного улучшения показателей устойчивого вирусологического ответа (УВО). Таким образом, значительная часть пролеченных пациентов либо не отвечает, либо возникает рецидив после первоначального ответа, а значительное число пациентов не могут переносить лечение. В настоящее время альтернативной терапии для этих пациентов не существует, поэтому необходимы новые препараты для лечения хронического гепатита С.

Нитазоксанид, первый представитель класса тиазолидных противоинфекционных соединений, представляет собой пероральное противопаразитарное средство без серьезных побочных эффектов, которое было разработано и лицензировано в США (Alinia; Romark Laboratories, L.C., Тампа, Флорида, США) для Лечение Cryptosporidium parvum и Giardia lamblia недавно показало неожиданную противовирусную активность в системе репликона HCV и у хронически инфицированных пациентов. Случайное наблюдение во время разработки препарата показало, что у некоторых пациентов с криптоспоридиозом и синдромом приобретенного иммунодефицита, коинфицированных вирусами гепатита С или В, во время терапии наблюдалось снижение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. Это наблюдение привело к изучению противовирусной активности нитазоксанида и его активного метаболита тизоксанида в репликонах генотипа 1a и 1b ВГС и инфекционном клоне генотипа 2, которые показали сильное ингибирование репликации ВГС обоими соединениями в субмикромолярных концентрациях.

Кроме того, было показано, что предварительная обработка клеток, содержащих репликон ВГС, нитазоксанидом усиливает противовирусный эффект последующей обработки нитазоксанидом в сочетании с интерфероном.

Было показано, что механизм действия нитазоксанида на простейшие и анаэробные бактерии является результатом прямого ингибирования реакции переноса электронов, зависящей от фермента пируватферредоксиноксидоредуктазы, которая необходима для анаэробного энергетического метаболизма. Однако противовирусный механизм действия нитазоксанида, по-видимому, отличается.

Недавние исследования механизма действия нитазоксанида против ВГС показали, что он индуцирует фосфорилирование двухцепочечной РНК-активируемой протеинкиназы (PKR), что приводит к повышению внутриклеточной концентрации фосфорилированного эукариотического фактора инициации 2α, природного противовирусного внутриклеточного белка и ключевой медиатор защиты клетки-хозяина от вирусной инфекции, этот механизм действия запускается только тогда, когда клетка инфицирована ВГС, тогда как нитазоксанид не действует на неинфицированные клетки, что потенциально объясняет его очень низкий уровень токсичности.

Стоит отметить, что резистентность к нитазоксаниду маловероятна, поскольку он проявляет свою противовирусную активность, модулируя клеточную сигнализацию, интерфероноподобный механизм, а не путем непосредственного воздействия на вирус, и что нитазоксанид не вызывает мутаций, придающих вирусную резистентность, что позволяет предположить, что генетический барьер к развитию резистентности к нитазоксаниду высока.

Эти клинические и лабораторные наблюдения подтолкнули к изучению потенциального эффекта нитазоксанида у пациентов с хроническим гепатитом С.

Rossingol JF и соавт. продемонстрировали, что монотерапия нитазоксанидом в дозе 500 мг два раза в день перорально ассоциировалась с ETR у 7 из 23 (30,4%) пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 4, вирусологический ответ наблюдался между 4 и 20 недель терапии (три на 4-й неделе, три на 8-й неделе и одна на 20-й неделе) и продолжались до конца лечения без вирусологического прорыва. Низкий уровень РНК ВГС в сыворотке крови ≤ 400 000 МЕ/мл был наиболее значимым предиктором вирусологического ответа (р=0,009). Кроме того, ни один из пациентов с циррозом печени, плохо контролируемым диабетом или один пациент с коинфекцией ВГВ не ответили на лечение. У четырех из 7 пациентов с ЭТР (17,4% из 23 пролеченных пациентов) был УВО через 24 недели после окончания лечения.

Эти предварительные данные послужили поводом для изучения эффективности и безопасности нитазоксанида в качестве тройной терапии в сочетании с пегинтерфероном и рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 4 с целью улучшения показателя устойчивого вирусологического ответа (УВО).

Недавнее исследование Rossignol JF et al., проведенное с участием 97 ранее не получавших лечения пациентов в 2 центрах в Египте, показало, что УВО наблюдалось значительно больше пациентов, получавших тройную терапию пегинтерфероном альфа-2а, рибавирином и нитазоксанидом, по сравнению со стандартной терапией. (79% против 50%; р=0-023). Показатели УВО в группе пегинтерферона плюс нитазоксанид были выше, чем при стандартном лечении (61% против 50%), хотя эта разница не была статистически значимой.

Процент быстрого вирусологического ответа (БВО), определяемый как неопределяемая РНК ВГС на 4-й неделе комбинированной терапии, и УВО были значительно выше у пациентов, получавших тройную терапию (нитазоксанид/пегинтерферон/рибавирин), по сравнению со стандартной терапией (64% против 38%, р = 0,048; и 79% против 50%, P = 0,023; соответственно). У пациентов, получавших нитазоксанид в сочетании с пегинтерфероном альфа-2а, наблюдалась промежуточная частота БВО (54%). Не было никаких дополнительных побочных эффектов, связанных с использованием нитазоксанида.

Среднее снижение уровня РНК ВГС в сыворотке от исходного уровня до посещения БВО составило -2,86, -3,74 и -4,5 log10 МЕ/мл для групп пегинтерферона плюс рибавирин, двойной терапии пегинтерфероном плюс нитазоксанид и тройной терапии пегинтерфероном, рибавирином и нитазоксанидом. соответственно (р=0,008).

Оценивались изменения уровня АЛТ от исходного уровня к 72-й неделе у пациентов, достигших УВО, почти у всех пациентов отмечалась нормализация уровня АЛТ (у 15/16 пациентов в 1-й и 3-й группах и у всех пациентов во 2-й группе), параллельно с потерей определяемая РНК HCV в сыворотке крови. Интересно, что использование нитазоксанида в группах двойного и тройного лечения ассоциировалось со снижением частоты рецидивов (3/20 пациентов и 1/23 пациентов соответственно) по сравнению со стандартным лечением (10/30 пациентов).

Обоснование введения нитазоксанида перед комбинированной терапией с пегинтерфероном, с рибавирином или без него, было основано на первоначальном пилотном опыте, который показал большую противовирусную эффективность, если нитазоксанид вводили до пегинтерферона, а не одновременно.

Требуемая продолжительность вводной фазы нитазоксанида неизвестна, и 12 недель были выбраны в качестве первоначальной консервативной оценки для оптимизации потенциальной пользы от предварительного лечения нитазоксанидом. Последующее исследование показало, что 4-недельная вводная фаза может быть удовлетворительной, и это исследование также дает дополнительное подтверждение противовирусной эффективности нитазоксанида в сочетании с пегинтерфероном.

В этом открытом исследовании 44 пациента с хроническим гепатитом С, ранее не получавших лечения, в течение 4 недель получали нитазоксанид в дозе 500 мг два раза в день с последующей комбинированной двойной терапией пегинтерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг в неделю плюс нитазоксанид в дозе 500 мг два раза в день в течение еще 36 дней. недели. Интересно, что частота УВО при двойной терапии (80%) была аналогична частоте УВО при тройной терапии (79%), наблюдаемой в предыдущем исследовании с использованием 12-недельной вводной фазы. Этот более короткий вводной период может быть достаточным.

В предварительном опыте с пациентами, не ответившими на интерферон, небольшое количество пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 4, у которых предыдущая терапия на основе интерферона оказалась неэффективной, были повторно пролечены с использованием тройной терапии нитазоксанидом, пегинтерфероном и рибавирином, и уровень УВО достиг 25% (3). /12 пациентов) по сравнению с 8% (1/12 пациентов), повторно получивших стандартное лечение с использованием пегинтерферона альфа-2а в сочетании с рибавирином.

Все эти данные показывают, что нитазоксанид, новый индуктор протеинкиназы, может повышать частоту УВО у пациентов с хроническим гепатитом С, однако все еще требуются дальнейшие исследования для проверки этих гипотез на большем числе пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов, не ответивших на лечение.