Studie dopadu nitazoxanidu na pacienty s chronickou hepatitidou

Virus chronické hepatitidy C (CHC) celosvětově infikuje přibližně 170 milionů jedinců. Egypt má nejvyšší prevalenci viru hepatitidy C na světě (celková prevalence je 12 % mezi běžnou populací a až 40 % u osob starších 40 let a je vyšší ve venkovských oblastech.

Přibližně 90 % pacientů s hepatitidou C v Egyptě je infikováno HCV genotypem 4.

Hlavním cílem antivirové terapie pacientů s chronickou hepatitidou C je trvalá eliminace viru hepatitidy C (HCV).

Standardem péče při léčbě chronické hepatitidy C je 24- až 48-týdenní kúra peginterferon plus ribavirin v závislosti na genotypu.

Celkově lze pomocí SOC vyléčit přibližně polovinu pacientů. U pacientů s genotypem 4 se míra trvalé virologické odpovědi (SVR) po 48 týdnech léčby pohybuje od 50 do 60 %. Na základě výchozí virové nálože a rychlosti virologické odpovědi během léčby je možná individualizace délky léčby. Tento přístup však není dostatečný k podstatnému zlepšení míry trvalé virologické odpovědi (SVR). Významná část léčených pacientů tak buď nereaguje, nebo po počáteční odpovědi recidivuje a značný počet pacientů není schopen léčbu tolerovat. Pro tyto pacienty v současné době neexistuje žádná alternativní léčba, a proto je potřeba nových léků pro léčbu chronické hepatitidy C.

Nitazoxanid, první člen thiazolididové antiinfekční třídy sloučenin, je perorální antiparazitický přípravek bez větších vedlejších účinků, který byl vyvinut a licencován v USA (Alinia; Romark Laboratories, L.C., Tampa FL, USA) pro Léčba cryptosporidium parvum a Giardia lamblia, nedávno ukázala, že má neočekávanou antivirovou aktivitu v systému replikonu HCV a u chronicky infikovaných pacientů. Náhodné pozorování během vývoje léku odhalilo, že u některých pacientů s kryptosporidiózou a syndromem získané imunodeficience, kteří jsou současně infikováni viry hepatitidy C nebo B, došlo během léčby ke snížení hladin alaninaminotransferázy (ALT) v séru. Toto pozorování vedlo ke studiím antivirové aktivity nitazoxanidu a jeho aktivního metabolitu tizoxanidu v replikonech HCV genotypu 1a a 1b a infekčním klonu genotypu 2, které vykazovaly silnou inhibici replikace HCV oběma sloučeninami v submikromolárních koncentracích.

Kromě toho bylo ukázáno, že předběžné ošetření buněk obsahujících replikon HCV nitazoxanidem zvyšuje antivirový účinek následného ošetření nitazoxanidem plus interferonem.

Ukázalo se, že mechanismus účinku nitazoxanidu u prvoků a anaerobních bakterií je výsledkem přímé inhibice pyruvát ferredoxin oxidoreduktázy enzymově závislé reakce přenosu elektronů, která je nezbytná pro anaerobní energetický metabolismus. Zdá se však, že antivirový mechanismus účinku nitazoxanidu je odlišný.

Nedávné studie mechanismu účinku nitazoxanidu proti HCV ukázaly, že indukuje fosforylaci dvouřetězcové RNA-aktivované proteinkinázy (PKR), která má za následek zvýšenou intracelulární koncentraci fosforylovaného eukaryotického iniciačního faktoru 2α, přirozeně se vyskytujícího antivirového intracelulárního proteinu a klíčový mediátor obrany hostitelské buňky proti virové infekci, tento mechanismus účinku je spuštěn pouze tehdy, když je buňka infikována HCV, zatímco nitazoxanid nemá žádný účinek na neinfikované buňky, což poskytuje potenciální vysvětlení pro jeho velmi nízkou míru toxicity.

Stojí za zmínku, že rezistence na nitazoxanid je nepravděpodobná, protože svou antivirovou aktivitu uplatňuje modulací buněčné signalizace, což je mechanismus podobný interferonu, spíše než přímým zacílením viru, a že nitazoxanid neindukuje mutace, které udělují virovou rezistenci, což naznačuje, že genetická bariéra k rozvoji rezistence na nitazoxanid je vysoká.

Tato klinická a laboratorní pozorování podnítila studii potenciálního účinku nitazoxanidu u pacientů s chronickou hepatitidou C.

Rossingol JF et al prokázali, že léčba nitazoxanidem v monoterapii v dávce 500 mg dvakrát denně perorálně byla spojena s ETR u 7 z 23 (30,4 %) pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 4, virologické odpovědi se objevily mezi 4. a 20. týdny terapie (tři v týdnu 4, tři v týdnu 8 a jeden v týdnu 20) a pokračovala až do konce léčby bez virologických průlomů. Nízká hladina HCV RNA v séru ≤ 400 000 IU/ml byla nejvýznamnějším prediktorem virologické odpovědi (p=0,009). Navíc žádný z pacientů s cirhózou, špatně kontrolovaným diabetem nebo jeden pacient s koinfekcí HBV na léčbu nereagoval. Čtyři ze 7 pacientů s ETR (17,4 % z 23 léčených pacientů) měli SVR 24 týdnů po ukončení léčby.

Tyto předběžné údaje podnítily studii účinnosti a bezpečnosti nitazoxanidu jako trojkombinace v kombinaci s peginterferonem a ribavirinem u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 4 s cílem zlepšit míru setrvalé virologické odpovědi (SVR).

Nedávná studie Rossignola JF et al, provedená na celkem 97 dosud neléčených pacientech provedená ve 2 centrech v Egyptě, prokázala, že významně více pacientů, kteří dostávali trojitou terapii peginterferonem alfa-2a, ribavirinem a nitazoxanidem, mělo SVR ve srovnání se standardní péčí. (79 % vs. 50 %; p=0-023). Míra SVR ve skupině peginterferon plus nitazoxanid byla vyšší než standardní péče (61 % vs. 50 %), ačkoli tento rozdíl nebyl statisticky významný.

Procento rychlé virologické odpovědi (RVR), definované jako nedetekovatelná HCV RNA ve 4. týdnu kombinované terapie, a SVR byly významně vyšší u pacientů, kterým byla podávána trojkombinace (Nitazoxanid/peginterferon/ribavirin) ve srovnání se standardní péčí (64 % vs. 38 %, P = 0,048; a 79 % vs. 50 %, P = 0,023; respektive). Pacienti, kterým byl podáván nitazoxanid plus peginterferon alfa-2a, měli střední míru RVR (54 %). S užíváním nitazoxanidu nebyly spojeny žádné další vedlejší účinky.

Průměrné snížení sérové ​​HCV RNA od výchozí hodnoty do návštěvy RVR bylo -2,86, -3,74 a -4,5 log10 IU/ml pro skupiny peginterferon plus ribavirin, duální terapii s peginterferonem plus nitazoxanidem a trojitou terapii s peginterferonem, ribavirinem a nitazoxanidem, respektive (p=0,008).

Byly hodnoceny změny hladin ALT od výchozího stavu do 72. týdne u pacientů, kteří dosáhli SVR, téměř u všech pacientů došlo k normalizaci hladin ALT (15/16 pacientů ve skupinách 1 a 3 a všichni pacienti ve skupině 2), paralelně se ztrátou detekovatelná sérová HCV RNA. Je zajímavé, že použití nitazoxanidu ve větvích s duální a trojitou léčbou bylo spojeno se sníženým počtem relapsů (3/20 pacientů a 1/23 pacientů) ve srovnání s větví se standardní péčí (10/30 pacientů).

Zdůvodnění úvodní fáze nitazoxanidu před kombinovanou terapií peginterferonem, s ribavirinem nebo bez ribavirinu, bylo založeno na počáteční pilotní zkušenosti, která ukázala vyšší antivirovou účinnost, pokud byl nitazoxanid podáván před peginterferonem spíše než současně.

Požadované trvání úvodní fáze nitazoxanidem není známo a jako počáteční konzervativní odhad bylo zvoleno 12 týdnů, aby se optimalizoval potenciální přínos předléčby nitazoxanidem. Následná studie ukázala, že 4týdenní úvodní fáze může být uspokojivá, a tato studie také poskytuje další potvrzení antivirové účinnosti nitazoxanidu v kombinaci s peginterferonem.

V této otevřené studii bylo 44 dosud neléčených pacientů s chronickou hepatitidou C léčeno 4 týdny nitazoxanidem 500 mg dvakrát denně a následně kombinovanou duální terapií peginterferon alfa-2a 180 µg týdně plus nitazoxanid 500 mg dvakrát denně po dobu dalších 36 týdnů. Je zajímavé, že míra SVR s duální terapií (80 %) byla podobná míře SVR s trojitou terapií (79 %), která byla pozorována v předchozí studii s použitím 12týdenní úvodní fáze. Tato kratší úvodní doba může být adekvátní.

Podle předběžné zkušenosti s pacienty, kteří nereagovali na interferon, byl malý počet pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 4, u kterých selhala předchozí léčba založená na interferonu, přeléčen trojkombinací s nitazoxanidem, peginterferonem a ribavirinem a dosáhli míry SVR 25 % (3 /12 pacientů) ve srovnání s 8 % (1/12 pacientů) přeléčeno standardní léčbou s použitím peginterferonu alfa-2a plus ribavirinu.

Všechny tyto údaje ukazují, že nitazoxanid, nový induktor proteinkinázy, má potenciál zvýšit míru SVR u pacientů s chronickou hepatitidou C, nicméně jsou stále zapotřebí další studie k testování těchto hypotéz na větším počtu jak naivních, tak nereagujících pacientů.