Studie av virkningen av Nitazoxanide på kroniske hepatittpasienter

Kronisk hepatitt C-virus (CHC) infiserer omtrent 170 millioner individer over hele verden. Egypt har den høyeste forekomsten av hepatitt C-virus i verden (den totale prevalensen er 12 % blant befolkningen generelt, og opptil 40 % hos personer over 40 år og er mer i landlige områder.

Omtrent 90 % av hepatitt C-pasienter i Egypt er infisert med HCV genotype 4.

Hovedmålet med antiviral terapi av pasienter med kronisk hepatitt C er vedvarende eliminering av hepatitt C-viruset (HCV).

Standardbehandlingen for behandling av kronisk hepatitt C er en 24- til 48-ukers kur med peginterferon pluss ribavirin, avhengig av genotype.

Totalt sett kan omtrent halvparten av pasientene bli kurert av SOC. For pasienter med genotype 4 varierer andelen vedvarende virologisk respons (SVR) med 48 ukers behandling fra 50 til 60 %. Basert på virusmengden og hastigheten på virologisk respons under behandlingen, er individualisering av behandlingsvarigheten mulig. Denne tilnærmingen er imidlertid ikke tilstrekkelig til å vesentlig forbedre de vedvarende virologiske responsratene (SVR). En betydelig andel av behandlede pasienter responderer derfor enten ikke eller får tilbakefall etter en initial respons, og et betydelig antall pasienter tåler ikke behandling. Det er i dag ingen alternativ behandling for disse pasientene og dermed behov for nye legemidler for behandling av kronisk hepatitt C.

Nitazoxanide, det første medlemmet av tiazolidid-anti-infeksjonsklassen av forbindelser, er et oralt antiparasittisk middel uten store bivirkninger som ble utviklet og lisensiert i USA (Alinia; Romark Laboratories, L.C., Tampa FL, USA) for behandling av cryptosporidium parvum og Giardia lamblia, har nylig vist seg å ha en uventet antiviral aktivitet i HCV-replikonsystemet og hos kronisk infiserte pasienter. En serendipitøs observasjon under medikamentutvikling avdekket at noen pasienter med kryptosporidiose og ervervet immunsviktsyndrom som samtidig er infisert med hepatitt C- eller B-virus, hadde en reduksjon i serumalaninaminotransferase (ALT)-nivåer under behandlingen. Denne observasjonen førte til studier av den antivirale aktiviteten til nitazoxanid og dets aktive metabolitt tizoxanid i HCV genotype 1a og 1b replikoner og en genotype 2 infeksiøs klon, som viste en potent hemming av HCV replikasjon av begge forbindelsene ved submikromolare konsentrasjoner.

I tillegg ble forbehandling av HCV-replikonholdige celler med nitazoxanid vist å øke den antivirale effekten av påfølgende behandling med nitazoxanid pluss interferon.

Virkningsmekanismen til nitazoksanid i protozoer og anaerobe bakterier har vist seg å være et resultat av direkte hemming av pyruvatferredoksinoksidoreduktase enzymavhengig elektronoverføringsreaksjon som er avgjørende for anaerob energimetabolisme. Imidlertid ser den antivirale virkningsmekanismen til nitazoxanid ut til å være annerledes.

Nyere studier av virkningsmekanismen til nitazoksanid mot HCV har vist at det induserer dobbelttrådet RNA-aktivert proteinkinase (PKR) fosforylering, noe som resulterer i en økt intracellulær konsentrasjon av fosforylert eukaryotisk initieringsfaktor 2α, et naturlig forekommende antiviralt intracellulært protein og en nøkkelmediator for vertscelleforsvar mot virusinfeksjon, utløses denne virkningsmekanismen bare når en celle er infisert med HCV, mens nitazoxanid ikke har noen effekt på uinfiserte celler, noe som gir en potensiell forklaring på dens svært lave toksisitetsgrad.

Det er verdt å nevne at resistens mot nitazoxanid er usannsynlig siden det utøver sin antivirale aktivitet ved å modulere cellesignalering, en interferonlignende mekanisme, snarere enn ved å målrette viruset direkte og at nitazoxanid ikke induserer mutasjoner som gir virusresistens, noe som antyder at den genetiske barrieren til utvikling av resistens mot nitazoxanid er høy.

Disse kliniske observasjonene og laboratorieobservasjonene førte til studier av den potensielle effekten av nitazoxanid hos pasienter med kronisk hepatitt C.

Rossingol JF et al, demonstrerte at behandling med nitazoxanid monoterapi i en dose på 500 mg to ganger daglig oralt, var assosiert med en ETR hos 7 av 23 (30,4 %) pasienter med kronisk hepatitt C genotype 4, de virologiske responsene skjedde mellom 4 og 20 uker med behandling (tre ved uke 4, tre ved uke 8 og én ved uke 20) og fortsatte til slutten av behandlingen uten virologiske gjennombrudd. Et lavt serum HCV RNA ≤ 400 000 IE/ml var den mest signifikante prediktoren for virologisk respons (p=0,009). I tillegg reagerte ingen av pasientene med skrumplever, dårlig kontrollert diabetes eller den ene pasienten med HBV-kombinasjon på behandlingen. Fire av de 7 pasientene med ETR (17,4 % av 23 behandlede pasienter) hadde en SVR, 24 uker etter avsluttet behandling.

Disse foreløpige dataene førte til studiet av effekten og sikkerheten til nitazoksanid som en trippelbehandling i kombinasjon med peginterferon og ribavirin hos pasienter med kronisk hepatitt C genotype 4 med sikte på å forbedre frekvensen av vedvarende virologisk respons (SVR).

En fersk studie av Rossignol JF et al, utført på totalt 97 behandlingsnaive pasienter utført i 2 sentre i Egypt, viste at signifikant flere pasienter som fikk trippelterapi med peginterferon alfa-2a, ribavirin og nitazoxanid opplevde SVR sammenlignet med standardbehandlingen. (79 % vs. 50 %; p=0-023). SVR-ratene for peginterferon pluss nitazoxanid-gruppen var høyere enn standardbehandlingen (61 % vs 50 %), selv om denne forskjellen ikke var statistisk signifikant.

Prosentandelen av rask virologisk respons (RVR), definert som upåviselig HCV-RNA ved uke 4 av kombinasjonsterapi, og SVR var signifikant høyere hos pasienter som fikk trippelbehandlingen (Nitazoxanid/peginterferon/ribavirin) sammenlignet med standardbehandlingen (64 % vs. 38 %, P = 0,048; og 79 % vs. 50 %, P = 0,023; henholdsvis). Pasienter som fikk nitazoxanid pluss peginterferon alfa-2a hadde middels RVR-rater (54 %). Det var ingen ekstra bivirkninger forbundet med bruk av nitazoxanid.

Gjennomsnittlig reduksjon i serum HCV RNA fra baseline til RVR-besøket var -2,86, -3,74 og -4,5 log10 IE/ml for peginterferon pluss ribavirin, dobbel terapi med peginterferon pluss nitazoxanid, og trippel terapi med peginterferon, ribazavirin og nitazoxanid-gruppene. henholdsvis (p=0,008).

Endringer i ALAT-nivåer fra baseline til uke 72 hos pasienter som oppnådde en SVR ble evaluert, nesten alle pasienter hadde normalisering av ALAT-nivåer (15/16 pasienter i gruppe 1 og 3, og alle pasienter i gruppe 2), parallelt med tap av påvisbart serum HCV RNA. Interessant nok var bruken av nitazoxanid i dobbel- og trippelbehandlingsarmene assosiert med reduserte tilbakefallsrater (henholdsvis 3/20 pasienter og 1/23 pasienter) sammenlignet med standardbehandlingsarmen (10/30 pasienter).

Begrunnelsen for en nitazoksanid-innføringsfase før kombinert behandling med peginterferon, med eller uten ribavirin, var basert på en innledende piloterfaring som viste større antiviral effekt hvis nitazoksanid ble administrert før peginterferon i stedet for samtidig.

Den nødvendige varigheten av nitazoxanid-innføringsfasen er ukjent, og 12 uker ble valgt som et innledende konservativt estimat for å optimalisere den potensielle fordelen med nitazoxanid-forbehandling. En påfølgende studie har vist at en 4-ukers innføringsfase kan være tilfredsstillende, og denne studien gir også ytterligere bekreftelse på den antivirale effekten av nitazoxanid kombinert med peginterferon.

I denne åpne studien ble 44 behandlingsnaive pasienter med kronisk hepatitt C behandlet med 4 uker på nitazoxanid 500 mg to ganger daglig etterfulgt av kombinasjonsbehandling med peginterferon alfa-2a 180 µg ukentlig pluss nitazoxanid 500 mg to ganger daglig i ytterligere 36 uker. Interessant nok var SVR-raten med dobbel terapi (80 %) lik SVR-raten med trippelterapi (79 %) sett i den forrige studien med en 12-ukers innledende fase. Denne kortere innkjøringsperioden kan være tilstrekkelig.

I en foreløpig erfaring med interferon som ikke reagerer, ble et lite antall pasienter med kronisk hepatitt C genotype 4 som hadde sviktet tidligere interferonbasert behandling behandlet på nytt med trippelterapi med nitazoxanid, peginterferon og ribavirin og oppnådde en SVR-rate på 25 % (3 /12 pasienter) sammenlignet med 8 % (1/12 pasienter) som trakk seg tilbake med standardbehandling ved bruk av peginterferon alfa-2a pluss ribavirin.

Alle disse dataene viser at nitazoxanid, en ny proteinkinase-induser, har potensial til å øke SVR-frekvensen hos pasienter med kronisk hepatitt C, men ytterligere studier for å teste disse hypotesene på et større antall både naive og ikke-respondere pasienter er fortsatt nødvendig.