Tutkimus nitatsoksanidin vaikutuksesta krooniseen hepatiittipotilaisiin

Krooninen C-hepatiittivirus (CHC) tartuttaa noin 170 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti. Egyptissä on maailman korkein hepatiitti C -viruksen levinneisyys (yleinen esiintyvyys on 12 prosenttia väestöstä ja jopa 40 prosenttia yli 40-vuotiailla ja enemmän maaseutualueilla).

Noin 90 % hepatiitti C -potilaista Egyptissä on HCV-genotyypin 4 infektoituneita.

Kroonista C-hepatiittia sairastavien potilaiden antiviraalisen hoidon päätavoitteena on C-hepatiittiviruksen (HCV) jatkuva eliminaatio.

Kroonisen C-hepatiitin hoidon standardi on 24–48 viikon peginterferoni plus ribaviriini genotyypistä riippuen.

Kaiken kaikkiaan noin puolet potilaista voidaan parantaa SOC:lla. Potilailla, joilla on genotyyppi 4, jatkuva virologinen vaste (SVR) on 48 viikon hoidon aikana 50-60 %. Perustilan viruskuorman ja virologisen vasteen nopeuden perusteella hoidon aikana, hoidon keston yksilöllistäminen on mahdollista. Tämä lähestymistapa ei kuitenkaan riitä parantamaan merkittävästi jatkuvaa virologista vastetta (SVR). Merkittävä osa hoidetuista potilaista joko ei reagoi tai uusiutuu alkuperäisen vasteen jälkeen, ja huomattava osa potilaista ei kestä hoitoa. Tällä hetkellä näille potilaille ei ole vaihtoehtoista hoitoa, joten kroonisen hepatiitti C:n hoitoon tarvitaan uusia lääkkeitä.

Nitatsoksanidi, tiatsolididien anti-infektiivisten yhdisteiden luokan ensimmäinen jäsen, on suun kautta otettava loisten vastainen aine, jolla ei ole merkittäviä sivuvaikutuksia ja joka on kehitetty ja lisensoitu Yhdysvalloissa (Alinia; Romark Laboratories, L.C., Tampa FL, USA) cryptosporidium parvumin ja Giardia lamblian hoidossa on äskettäin osoitettu olevan odottamaton antiviraalinen aktiivisuus HCV-replikonijärjestelmässä ja kroonisesti infektoituneilla potilailla. Huono havainto lääkekehityksen aikana paljasti, että joillakin potilailla, joilla oli kryptosporidioosi ja hankittu immuunikato-oireyhtymä ja joilla on samanaikaisesti hepatiitti C- tai B-virusinfektio, seerumin alaniiniaminotransferaasin (ALT) taso laski hoidon aikana. Tämä havainto johti tutkimuksiin nitatsoksanidin ja sen aktiivisen metaboliitin titsoksanidin antiviraalisesta aktiivisuudesta HCV:n genotyypin 1a ja 1b replikoneissa ja genotyypin 2 tarttuvassa kloonissa, joka osoitti HCV:n replikaation voimakasta estoa molemmilla yhdisteillä submikromolaarisilla pitoisuuksilla.

Lisäksi HCV-replikonia sisältävien solujen esikäsittelyn nitatsoksanidilla osoitettiin tehostavan myöhemmän nitatsoksanidi- ja interferonihoidon antiviraalista vaikutusta.

Nitatsoksanidin vaikutusmekanismin alkueläimissä ja anaerobisissa bakteereissa on osoitettu johtuvan pyruvaattiferredoksiinioksidoreduktaasientsyymiriippuvaisen elektroninsiirtoreaktion suorasta estymisestä, mikä on välttämätöntä anaerobiselle energia-aineenvaihdunnalle. Nitatsoksanidin antiviraalinen vaikutusmekanismi näyttää kuitenkin olevan erilainen.

Viimeaikaiset tutkimukset nitatsoksanidin vaikutusmekanismista HCV:tä vastaan ​​ovat osoittaneet, että se indusoi kaksijuosteisen RNA-aktivoidun proteiinikinaasin (PKR) fosforylaation, mikä johtaa fosforyloidun eukaryoottisen aloitustekijä 2α:n, luonnollisesti esiintyvän antiviraalisen proteiinin ja solunsisäisen proteiinin, lisääntyneeseen solunsisäiseen pitoisuuteen. keskeinen välittäjä isäntäsolun suojautumisessa virusinfektiota vastaan, tämä vaikutusmekanismi laukeaa vain, kun solu on infektoitunut HCV:llä, kun taas nitatsoksanidilla ei ole vaikutusta infektoitumattomiin soluihin, mikä tarjoaa mahdollisen selityksen sen erittäin alhaiselle myrkyllisyydelle.

On syytä mainita, että resistenssi nitatsoksanidia kohtaan on epätodennäköistä, koska se käyttää antiviraalista aktiivisuuttaan moduloimalla solujen signalointia, interferonin kaltaista mekanismia, sen sijaan, että se kohdistuisi suoraan virukseen, ja että nitatsoksanidi ei aiheuta mutaatioita, jotka aiheuttavat virusresistenssin, mikä viittaa siihen, että geneettinen este nitatsoksanidiresistenssin kehittyminen on korkea.

Nämä kliiniset ja laboratoriohavainnot saivat tutkimaan nitatsoksanidin mahdollista vaikutusta potilailla, joilla on krooninen hepatiitti C.

Rossingol JF ym., osoittivat, että nitatsoksanidimonoterapia annoksella 500 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta, liittyi ETR:ään 7:llä 23:sta (30,4 %) potilaasta, joilla oli krooninen hepatiitti C genotyyppi 4, virologisia vasteita esiintyi 4-20:lla. hoitoviikkoja (kolme viikolla 4, kolme viikolla 8 ja yksi viikolla 20) ja jatkui hoidon loppuun asti ilman virologisia läpimurtoja. Matala seerumin HCV-RNA ≤ 400 000 IU/ml oli merkittävin virologisen vasteen ennustaja (p=0,009). Lisäksi yksikään potilaista, joilla oli kirroosi, huonosti hallinnassa oleva diabetes tai yksi potilas, jolla oli HBV-yhteisinfektio, ei reagoinut hoitoon. Neljällä seitsemästä potilaasta, joilla oli ETR (17,4 % 23 hoidetusta potilaasta), oli SVR 24 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen.

Nämä alustavat tiedot saivat tutkimaan nitatsoksanidin tehoa ja turvallisuutta kolmoishoitona yhdistelmänä peginterferonin ja ribaviriinin kanssa potilailla, joilla on krooninen hepatiitti C genotyyppi 4, tavoitteena parantaa jatkuvan virologisen vasteen (SVR) nopeutta.

Rossignol JF et al.:n äskettäinen tutkimus, joka tehtiin yhteensä 97 aiemmin hoitamattomalle potilaalle kahdessa keskuksessa Egyptissä, osoitti, että huomattavasti useammilla potilailla, jotka saivat kolmoishoitoa peginterferoni alfa-2a:lla, ribaviriinilla ja nitatsoksanidilla, koki SVR:n tavanomaiseen hoitoon verrattuna. (79 % vs 50 %; p = 0-023). SVR-arvot peginterferoni plus nitatsoksanidiryhmässä olivat korkeammat kuin hoidon standardi (61 % vs 50 %), vaikka tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Nopean virologisen vasteen (RVR), joka määritellään havaitsemattomaksi HCV-RNA:ksi yhdistelmähoidon viikolla 4, ja SVR:n prosenttiosuudet olivat merkittävästi korkeammat potilailla, jotka saivat kolmoishoitoa (nitatsoksanidi/peginterferoni/ribaviriini) verrattuna tavanomaiseen hoitoon (64 % vs. 38 %, P = 0,048; ja 79 % vs 50 %, P = 0,023; vastaavasti). Nitatsoksanidia ja peginterferoni alfa-2a:ta saaneilla potilailla RVR oli keskitasoinen (54 %). Nitatsoksanidin käyttöön ei liittynyt lisättyjä sivuvaikutuksia.

Seerumin HCV RNA:n keskimääräinen lasku lähtötasosta RVR-käyntiin oli -2,86, -3,74 ja -4,5 log10 IU/ml peginterferonilla ja ribaviriinilla, kaksoishoidolla peginterferonilla ja nitatsoksanidilla ja kolmoishoidolla peginterferonin, ribaviriinin ja nitatsanidiryhmien kanssa. vastaavasti (p=0,008).

ALT-tasojen muutokset lähtötasosta viikkoon 72 potilailla, jotka saavuttivat SVR:n, arvioitiin. Lähes kaikilla potilailla ALAT-tasot normalisoituivat (15/16 potilasta ryhmissä 1 ja 3 ja kaikki potilaat ryhmässä 2) samanaikaisesti havaittava seerumin HCV RNA. Mielenkiintoista on, että nitatsoksanidin käyttö kaksois- ja kolmoishoitohaaroissa liittyi vähentyneeseen pahenemisasteeseen (3/20 potilasta ja 1/23 potilasta, vastaavasti) verrattuna hoitoryhmään (10/30 potilasta).

Nitatsoksanidin aloitusvaiheen perustelu ennen yhdistelmähoitoa peginterferonin kanssa ribaviriinin kanssa tai ilman sitä perustui alustavaan pilottikokemukseen, joka osoitti suurempaa antiviraalista tehoa, jos nitatsoksanidia annettiin ennen peginterferonia eikä samanaikaisesti.

Nitatsoksanidin aloitusvaiheen vaadittu kesto ei ole tiedossa, ja 12 viikkoa valittiin alkuperäiseksi konservatiiviseksi arvioksi nitatsoksanidiesikäsittelyn mahdollisen hyödyn optimoimiseksi. Myöhempi tutkimus on osoittanut, että 4 viikon aloitusvaihe voi olla tyydyttävä, ja tämä tutkimus tarjoaa myös lisävahvistusta nitatsoksanidin antiviraalisesta tehosta yhdessä peginterferonin kanssa.

Tässä avoimessa tutkimuksessa 44 aiemmin hoitamatonta kroonista C-hepatiittia sairastavaa potilasta hoidettiin 4 viikon ajan nitatsoksanidilla 500 mg kahdesti vuorokaudessa, minkä jälkeen yhdistelmähoitona peginterferoni alfa-2a:ta 180 µg viikoittain sekä nitatsoksanidia 500 mg kahdesti vuorokaudessa 36 lisähoidon ajan. viikkoa. Mielenkiintoista on, että kaksoishoidon SVR-aste (80 %) oli samanlainen kuin SVR-aste kolmoishoidolla (79 %), joka nähtiin edellisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin 12 viikon aloitusvaihetta. Tämä lyhyempi läpimenoaika saattaa olla riittävä.

Alustavien kokemusten mukaan interferoniin reagoimattomista potilaista pieni määrä potilaita, joilla oli krooninen hepatiitti C genotyyppi 4 ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet interferonipohjaista hoitoa, hoidettiin uudelleen kolmoishoidolla nitatsoksanidilla, peginterferonilla ja ribaviriinilla, ja SVR-aste saavutettiin 25 % (3). /12 potilasta) verrattuna 8 %:iin (1/12 potilasta), jotka jatkoivat normaalia hoitoa käyttäen peginterferoni alfa-2a:ta ja ribaviriinia.

Kaikki nämä tiedot osoittavat, että nitatsoksanidi, uusi proteiinikinaasin indusoija, voi lisätä SVR-tasoa potilailla, joilla on krooninen hepatiitti C, mutta lisätutkimuksia näiden hypoteesien testaamiseksi suuremmalla määrällä sekä naiiveilla että reagoimattomilla potilailla tarvitaan edelleen.